https://doi.org/10.30702/Ophthalmology31032021-12.1.122-131/112.5
УДК 617.7-007.681:617.735:617.731:577.112.5

Луценко Н. С.¹, д-р мед. наук, професор кафедри очних хвороб
Неділька Т. В.², лікар-офтальмолог

¹Державний заклад «Запорізька медична академія післядипломної освіти Міністерства охорони здоров’я України», м. Запоріжжя, Україна
²Комунальне некомерційне підприємство «Запорізька обласна клінічна лікарня» Запорізької обласної ради, м. Запоріжжя, Україна

Резюме. Білки теплового шоку (HSP) є важливими складовими захисного механізму, що покращує виживаність клітин організму в несприятливих умовах за рахунок антиапоптотичного та цитопротекторного ефекту. Можливість фармакологічної індукції HSP в організмі людини робить їх привабливою терапевтичною мішенню при багатьох нейродегенеративних захворюваннях. У цьому огляді розглядається роль HSP, особливо їх фракції 70, у механізмах нейропротекції гангліонарних клітин сітківки при ураженні первинною відкритокутовою глаукомою, як одного з поширених нейродегенеративних захворювань, що може призвести до повної втрати зорових функцій. Низка досліджень продемонструвала ефективність протекторної дії HSP70 на гангліонарні клітини сітківки у тварин зі штучно викликаною глаукомою. Однак у ході експериментів на моделі тварин було також доведено, що пряма імунізація HSP шляхом його інтравітреальних ін’єкцій індукувала незалежну від тиску дегенерацію гангліонарних клітин сітківки. Це вказує на необхідність непрямої стимуляції HSP70 з метою активації їх нейропротекторних властивостей. Наведені дані свідчать про перспективність подальшого вивчення місця HSP70 у процесах глаукомної дегенерації та з’ясовування шляхів їх опосередкованої індукції.

Ключові слова: білки теплового шоку, HSP70, глаукома, гангліозні клітини, сітківка, нейропротекція.

Глаукома – це група очних захворювань мультифакторної етіології, об’єднаних клінічно характерною оптичною нейропатією і потенційно прогресуючими змінами диска зорового нерва (ДЗН), що включають фокальне та генералізоване потоншення нейроретинального пояска і поглиблення екскавації ДЗН, які репрезентують нейродегенерацію гангліозних клітин сітківки (ГКС) та деформацію решітчастої пластинки. Відповідні до цих змін локальні або дифузні звуження поля зору спочатку перебігають непомітно, але в разі прогресування хвороби можуть призвести до повної втрати зору [1]. У зв’язку із цими особливостями глаукома займає перше місце у світі серед захворювань які призводять до невідворотної сліпоти. Саме через невпинне прогресування і тяжкі наслідки розвинутої нейродегенерації виникає потреба у пошуку нових ланок патогенезу і точок прикладання терапевтичних заходів.

Первинна відкритокутова глаукома традиційно вважається хворобою очей, але дослідження останніх років пов’язують її з дегенерацією центральної нервової системи. Нейродегенеративні зміни при глаукомі відзначені у внутрішньочерепних зорових нервах, латеральному колінчастому ядрі та зоровій корі приматів і людей [2]. Ураження ЦНС при глаукомі дають змогу порівняти її з такими хворобами: хвороба Альцгеймера, змішана деменція, хвороба Хантінгтона, аміотрофічний латеральний склероз та хвороба Паркінсона [3]. Усі вони мають спільні риси: стають більш поширені з віком, повільно та непомітно прогресують, мають генетичні передумови [4]. Механізми, притаманні загибелі ГКС при глаукомі, такі як порушення аксонального транспорту, депривація нейротрофічного фактору, вплив токсичних пронейротрофінів, активація внутрішніх і зовнішніх апоптичних сигналів, мітохондріальна дисфункція, глутаматна ексайтотоксичність, оксидативний стрес, порушення функції реактивної глії та втрата синаптичного зв’язку [5], також характерні й для інших системних нейродегенеративних хвороб [6]. Ураховуючи ці збіжності, пильної уваги заслуговують механізми ендогенної нейропротекції. 

Протягом останніх років активно досліджуються так звані білки теплового шоку (HSPs, «heat shock proteins») та їх роль у репарації пошкоджених клітин і запобіганні клітинному апоптозу. HSP є еволюційно висококонсервативними поліпептидами. Спочатку їх ідентифікували як білки стресу проти термічного шоку, але пізніше було з’ясовано, що вони трапляються у фізіологічних умовах як молекулярні шаперони та можуть мати антиапоптотичну активність [7, 8]. Цікаво, що деякі HSP конститутивно експресуються внутрішньоклітинно, тоді як експресія інших індукується внутрішніми або зовнішніми подразниками, такими як зміни клітинного циклу, спека, запалення, оксидативний стрес або токсичні речовини [8]. Доведено, що вони беруть участь у згортанні білків, складанні та розкладанні білкових комплексів, відновленні і деградації протеїнів, зменшенні агрегації та у транспорті щойно утворених білків до органел-мішеней, трансмембранному білковому транспорті, синаптичній передачі та організації цитоскелету [9–12]. Загалом білки теплового шоку розподілені на 6 груп, що відрізняються молекулярною масою: малі HSP (12–43 кД), а також HSP40, HSP60, HSP70/110, HSP90 та HSP100 [13]. Завдяки своїм розмірам кожна сім’я має певну фізіологічну функцію та розташування всередині клітини [14]. Серед них вирізняються білки суперсімейства HSP70. У клітині ці білки наявні у цитозолі, ядрі та ендоплазматичному ретикулумі, і синтезуються у великих кількостях у відповідь на ушкодження клітини. Клітинно-протективні властивості HSP70 булі помічені майже одразу після їх відкриття [15]. Фізіологічна роль HSP70 вивчалася на безлічі моделей при таких умовах, як гіпертермія [16], гіпертензія, контакт з токсичними хімічними речовинами [17], гіпоксія [18], ішемія [19], запалення, аутоімунні патології, апоптоз [8], злоякісні пухлини [20]. У низці досліджень зазначено, що при аутоімунних захворюваннях, таких як системний червоний вовчак, розсіяний склероз, підвищення вмісту HSP70 в лімфоцитах крові пов’язано з активністю патологічного процесу [21]. При повторюваних епізодах ішемії/реперфузії також була виявлена активація синтезу HSP70 [22]. Зважаючи на значення в патогенезі нейродегенеративних розладів порушення агрегації білків [23] і доведену участь HSP70 у цих процесах та у білковому відновлені, є доцільним у тому числі твердження про нейропротекторну роль HSP при нейродегенерації. Деякі роботи продемонстрували, що HSP70 може виконувати нейропротекторну роль у декількох моделях нейродегенерації як in vivo, так і in vitro [24], проте точні механізми нейропротекції залишаються невідомими. Захисна роль HSP70 може бути пов’язана з його функціями шаперону або ж бути результатом його антиапоптотичних та антинекротичних властивостей. HSP70 інгібує сигнальні шляхи, залежні від с-Jun N-термінальної протеїнкінази (JNK) і p38 мітоген-активованої протеїнкінази (MAPK) [25, 26], блокує складання функціональної апоптосоми шляхом зв’язування з фактором активації апоптотичної протеази 1, запобігає приєднанню каспаз до комплексу апоптосом [27] та інгібує каспазо-незалежну загибель клітин, взаємодіючи з фактором, що індукує апоптоз [28]. Підвищення експресії HSP70 продемонструвало зменшення акумуляції патологічних поліглутамін(polyQ)-вміщувальних пептидів та покращило показники виживаності клітин у різноманітних моделях polyQ-опосередкованих захворювань (хвороба Хантінгтона, спіноцеребелярні атаксії, спінобульбарна м’язова атрофія) [29–31]. Згідно з «шаперонною гіпотезою polyQ-захворюваннь», нормальні рівні HSP70 в організмі людини здатні стримувати деструктивний ефект polyQ-розширених пептидів протягом десятиліть. Але баланс між рівнем ендогенних шаперонів та продукцією polyQ-розширених пептидів порушується з віком, що може призвести до маніфесту захворювання [10]. Сприятливий ефект HSP70 при polyQ-захворюваннях було доведено в експериментальних моделях на мишах [32]. Це наштовхує на думку, що цей шаперон може давати виражений захисний ефект проти токсичності, пов’язаної з неправильним згортанням білка, олігомеризацією та агрегацією. Також у низці досліджень було продемонстровано захисні властивості HSP70 відносно головного мозку мишей в умовах локальної та загальної ішемії [33, 34]. Спільні риси патогенезу глаукоми та нейродегенеративних захворювань, а також значення у патогенезі глаукоми ішемії та апоптозу нервових клітин роблять актуальним вивчення ролі HSP70 у механізмах нейропротекції при глаукомі. 

Проведено низку досліджень, які доводять ефективність протекторної дії HSP70 на гангліонарні клітини сітківки та нервові волокна у тварин зі штучно викликаною глаукомою. Підвищення внутрішньоочного тиску (ВОТ) у мишей було досягнуто шляхом лазерної фотокоагуляції трабекулярної сітки. До необхідних значень ВОТ підвищився через 8 тижнів [35]. Глаукоматозні зміни в цих моделях оцінювали шляхом підрахунку щільності гангліонарних клітин сітківки (ГКС) з ретроградною міткою, оцінювання пошкодження зорового нерва, підрахунку клітин у гангліонарному шарі (ГШ) сітківки, пофарбованому крезил-фіолетовим, та підрахунку апоптотичних клітин у ГШ методом TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated deoxyuridine triphosphate nick end labeling). Гістопатологічні дослідження проводили через 1, 3 дні та 1, 2, 4, 5 і 8 тижнів після підвищення ВОТ. Найбільш ранні статистично значущі втрати ГКС на рівні 8–13 % у цих моделях спостерігалися через 2 тижні після підвищення ВОТ. Зменшення кількості ГКС досягло 20–27 % і близько 45 % відповідно до 5-го та 8-го тижня після підвищення ВОТ порівняно з контрольними очима [36]. Електронно-мікроскопічне дослідження виявило дегенерацію тіл ГКС та їх аксонів на рівні решітчастої пластинки, що виявлялись як накопичення органел у деяких аксонах, починаючи з 3-го дня, а також набряк аксоплазми, демієлінізацію та набряк мітохондрій. Виділення HSP70 стимулювалося трьома методами: власне самим тепловим шоком, інтраперитонеальними ін’єкціями цинку сульфату та ін’єкціями геранілгеранілацетону (ГГА). Короткий період гіпертермії (теплового шоку) в культивованих клітинах, а також у тварини загалом корелює з посиленням виживаності клітин при подальшому стресі. Наприклад, тепловий шок ефективно індукує експресію HSP70 в сітківці ока і значно зменшує дегенерацію фоторецепторів у тварин, що розміщені під впливом яскравого світла, порівняно з нормотермічними тваринами [37]. Стійкість клітин до пошкоджень було пов’язано з індукованим гіпертермією синтезом та накопиченням HSP. Для перевірки впливу гіпертермії на виживаність ГКС, пошкоджених підвищеним ВОТ, анестезованих щурів піддавали тепловому шоку, поміщаючи їх у водяну баню за постійної температури 42 °С. Температуру їх тіла постійно контролювали, і після досягнення 40 °C тварин утримували у ванні ще протягом 15 хвилин. У деяких тварин, що зазнали теплового шоку, експресію HSP70 в ГКС було інгібовано, коли ці щури попередньо перед тепловим шоком отримували кверцетин (400 мг/кг). Середня щільність ГКС через 4 тижні після підвищення ВОТ становила 890 клітин/мм2 для контрольної групи, 1318 клітин/мм2 для групи теплового шоку та 1069 клітин/мм2 для групи теплового шоку з додатковою ін’єкцією кверцетину (інгібітор синтезу HSP). Ці дані вказують на те, що гіпертермія підтримує виживаність ГКС, пошкоджених внаслідок внутрішньоочної гіпертензії, і що опосередкований гіпертермією клітинний захист залежить від підвищеної експресії HSP70. Цікаві результати було отримано у дослідженні із впливу ГГА на експресію HSP70 та їх протективних властивостей відносно ГКС. Геранілгеранілацетон – це ациловий поліізопреноїд, який у багатьох моделях тварин в умовах ішемії та реперфузії запобігав оксидативному стресу в печінці, серці, мозку, нирках та сітківці [38]. Цитозахисний ефект ГГА був пов’язаний насамперед з індукцією HSP70, а також стимуляцією тіоредоксинової системи [39]. У дослідженні, про яке згадувалося вище, вплив ГГА на індукцію експресії HSP70 та кореляцію цього явища з виживаністю ГКС, оцінювали у щурів зі штучно викликаною глаукомою [40]. Тварин у цьому дослідженні лікували щоденними інтраперитонеальними ін’єкціями ГГА у дозі 200 мг/кг. Рівні експресії HSP70 аналізували через 1, 3 та 7 днів після введення ГГА. Збільшення експресії HSP70 у ГКС, виділених у тварин, що отримували ГГА, було виявлено вже через 1 добу після введення препарату і було значно вищим на 3-ю і 7-у добу. Групу, якій уводили ГГА, порівнювали з групою контролю. Можливу кореляцію між індукцією HSP70 та виживаністю ГКС оцінювали шляхом уведення кверцетину, інгібітору експресії HSP70. Інгібування експресії HSP70 нівелювало захисний ефект ГГА проти офтальмогіпертензії. Системне ж уведення ГГА проявило протективні властивості щодо сітківки проти пошкоджуючого впливу хронічного підвищення ВОТ, регулюючи експресію HSP70. Індуковане ГГА виділення HSP70 у сітківці при хронічному підвищенні ВОТ також спостерігали Liu та співавтори [41]. Результати цих експериментів показують, що хоча ГГА може сприяти виживанню клітин шляхом модуляції різних факторів, механізми, що беруть участь у захисті ГКС від підвищеного ВОТ, сильно залежать від індукції експресії HSP70. Ще одним потужним індуктором експресії HSP70 є цинк. І хоча точний механізм індукції HSP70 цинком невідомий, було доведено, що транслокація синаптичного цинку в постсинаптичні нейрони в гіпокампі викликає ріст концентрації HSP70. Здатність стимулювати експресію HSP70 разом з низькою токсичністю, порівняно з іншими перехідними металами, були важливими факторами при виборі цинку для оцінювання опосередкованого HSP70 захисту ГКС від глаукоматозних пошкоджень [42]. Для стимулювання експресії HSP70 тваринам з експериментальною глаукомою проводили внутрішньоочеревинну ін’єкцією 10 мг/кг сульфату цинку двічі на тиждень, що, як очікувалося, не призводило до жодних системних побічних ефектів протягом 4-тижневого періоду дослідження. Цей режим лікування цинком був обраний на основі раніше опублікованого дослідження, яке не показало помітних патологічних змін у щурів, які отримували 16 мг/кг цинку щодня протягом 32 тижнів [43]. У клінічному дослідженні на людях пацієнти з дегенерацією жовтої плями отримували пероральну дозу 200 мг сульфату цинку щодня протягом 2 років без істотних побічних ефектів [44]. Через 4 тижні після підвищення ВОТ, середня щільність ГКС у групі, якій уводили цинк становила до 1600 клітин/мм2, у той час як у групі контролю показник щільності досягав близько 890 клітин/мм2 [45]. Це покращення виживання ГКС було пов’язано з індукцією експресії HSP70 у тварин, що отримували цинк. Залучення HSP70 у захист ГКС було підтверджено на тваринах, яким на тлі ін’єкцій цинку вводили кверцетин, що знижувало експресію HSP70 та суттєво зменшувало кількість ГКС, які вижили [45]. Результати цих досліджень наочно продемонстрували ефективність методів нейропротекції, зокрема ГКС, що тим чи іншим чином стимулюють виділення HSP70. 

На сьогодні є недостатніми дані щодо циркуляції HSP70 в організмі людини, хворої на глаукому. За даними літератури, існує лише одне дослідження з обмеженою вибіркою, що демонструє підвищення концентрації HSP70 у сироватці крові хворих з відкритокутовою глаукомою [46]. Роль HSP70 у патогенезі розвитку відкритокутової глаукоми в людини потребує подальших досліджень і є перспективною ланкою впливу на перебіг нейродегенерації при цьому захворюванні. Цікавим також є вивчення процесів індукції HSP70 в організмі людини. Експериментальним методом на моделі тварин було доведено, що пряма імунізація HSP шляхом його інтравітреальних ін’єкцій індукувала незалежну від тиску дегенерацію гангліонарних клітин сітківки і втрату аксонів, подібну до глаукомних пошкоджень [47]. Цей факт порушує питання опосередкованої індукції саме ендогенного HSP70, який на відміну від екзогенного не створював би токсичного ефекту на клітини. Доведено, що підвищення вмісту у тканинах головного мозку відновленого глутатіону призводить до збільшення концентрації HSP70 у цих тканинах [48]. Це робить застосування відновленого глутатіону потенційним стимулятором ендогенної індукції HSP70 у людини. Тому, на нашу думку, важливим є вивчення у хворих з первинною відкритокутовою глаукомою циркуляції не лише HSP70, а також і відновленого глутатіону, що допоможе розширити розуміння механізмів нейродегенерації клітин сітківки. 

 Висновки

На нашу думку, механізми ендогенної нейропротекції, зокрема білки теплового шоку, хоча і потребують подальшого детального та вдумливого вивчення, постають перспективними ланками в комплексній терапії первинної відкритокутової глаукоми.

 Автори засвідчують, що не мають жодного реального чи потенційного конфлікту інтересів, які б могли навести на думку стосовно предмету чи матеріалів, описаних та обговорених у цьому рукописі. 

 
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
REFERENCES

1. Casson RJ, Chidlow G, Wood JP, Crowston JG, Goldberg I. Definition of glaucoma: clinical and experimental concepts. Clin Exp Ophthalmol. 2012 May-Jun;40(4):341-9. https://doi.org/10.1111/j.1442-9071.2012.02773.x.
2. Gupta N, Yücel YH. Glaucoma and the brain. J Glaucoma. 2001 Oct;10(5 Suppl 1):S28-9. https://doi.org/10.1097/00061198-200110001-00011.
3. Johnson LN. Glaucoma as a Neurodegenerative Disease: Why We Must ‘Look for the Protein’. Rhode Island Medical J. 2016 Jun;99(6):16-21.
4. Danesh-Meyer HV, Levin LA. Glaucoma as a Neurodegenerative Disease. J NeuroOphthalmology. 2015 Sep 1;35(Suppl 1):S22-8. https://doi.org/10.1097/WNO.0000000000000293.
5. Almasieh M, Wilson AM, Morquette B, Cueva Vargas JL, Di Polo A. The molecular basis of retinal ganglion cell death in glaucoma. Prog Retin Eye Res. 2012 Mar;31(2):152-81. https://doi.org/10.1016/j.preteyeres.2011.11.002.
6. Jellinger KA. Basic mechanisms of neurodegeneration: A critical update. J Cell Mol Med. 2010 Mar;14(3):457-87. https://doi.org/10.1111/j.1582-4934.2010.01010.x.
7. Michel GPF, Starka J. Effect of ethanol and heat stresses on the protein pattern of Zymomonas mobilis. J Bacteriol. 1986;165(3):1040-2. https://doi.org/10.1128/jb.165.3.1040-1042.1986.
8. Lindquist S, Craig EA. The heat-shock proteins. Annu Rev Genet. 1988 Dec 28 ;22(1):631- 77. https://doi.org/10.1146/annurev.ge.22.120188.003215.
9. Stetler RA, Gan Y, Zhang W, Liou AK, Gao Y, Cao G, Chen J. Heat shock proteins: cellular and molecular mechanisms in the central nervous system. Prog Neurobiol. 2010 Oct;92(2):184-211. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2010.05.002.
10. Muchowski PJ, Schaffar G, Sittler A, Wanker EE, Hayer-Hartl MK, Hartl FU. Hsp70 and hsp40 chaperones can inhibit self-assembly of polyglutamine proteins into amyloid-like fibrils. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Jul 5;97(14):7841-6. https://doi.org/10.1073/pnas.140202897.
11. Ohtsuka K, Hata M. Molecular chaperone function of mammalian Hsp70 and Hsp40--a review. Int J Hyperthermia. 2000 May-Jun;16(3):231-45. https://doi.org/10.1080/026567300285259.
12. Zimmerman SB, Minton AP. Macromolecular crowding: biochemical, biophysical, and physiological consequences. Annu Rev Biophys Biomol Struct. 1993;22:27-65. https://doi.org/10.1146/annurev.bb.22.060193.000331.
13. Kampinga HH, Hageman J, Vos MJ, Kubota H, Tanguay RM, Bruford EA, Cheetham ME, Chen B, Hightower LE. Guidelines for the nomenclature of the human heat shock proteins. Cell Stress Chaperones. 2009 Jan;14(1):105-11. https://doi.org/10.1007/s12192-008-0068-7.
14. Jee H. Size dependent classifcation of heat shock proteins: a mini-review. J Exerc Rehabil. 2016;12(4):255-9. https://doi.org/10.12965/jer.1632642.321.
15. Livak KJ, Freund R, Schweber M, Wensink PC, Meselson M. Sequence organization and transcription at two heat shock loci in Drosophila. Proc Natl Acad Sci U S A. 1978;75(11):5613-7. https://doi.org/10.1073/pnas.75.11.5613.
16. Ostberg JR, Kaplan KC, Repasky EA. Induction of stress proteins in a panel of mouse tissues by fever-range whole body hyperthermia. Int J Hyperth. 2002;18(6):552-62. https://doi.org/10.1080/02656730210166168.
17. Mahmood K, Jadoon S, Mahmood Q, Irshad M, Hussain J. Synergistic effects of toxic elements on heat shock proteins. Biomed Res Int. 2014;2014:564136. https://doi.org/10.1155/2014/564136.
18. Patel B, Khaliq A, Jarvis-Evans J, Boulton M, Arrol S, Mackness M. Hypoxia induces HSP 70 gene expression in human hepatoma (HEP G2) cells. Biochem Mol Biol Int. 1995 Jul;36(4):907-12.
19. Planas AM, Soriano MA, Estrada A, Sanz O, Martin F, Ferrer I. The heat shock stress response after brain lesions: Induction of 72 kDa heat shock protein (cell types involved, axonal transport, transcriptional regulation) and protein synthesis inhibition. Prog Neurobiol. 1997 Apr;51(6):607-36. https://doi.org/10.1016/s0301-0082(97)00004-x.
20. Ciocca DR, Calderwood SK. Heat shock proteins in cancer: diagnostic, prognostic, predictive, and treatment implications. Cell Stress Chaperones. 2005;10(2):86-103. https://doi.org/10.1379/csc-99r.1.
21. Tukaj S, Kaminski M. Heat shock proteins in the therapy of autoimmune diseases: too simple to be true? Cell Stress and Chaperones. 2019;24(3):475-9. https://doi.org/10.1007/s12192-019-01000-3.
22. Suzuki K, Sawa Y, Kaneda Y, Ichikawa H, Shirakura R, Matsuda H. In vivo gene transfection with heat shock protein 70 enhances myocardial tolerance to ischemia-reperfusion injury in rat. J Clin Invest. 1997;99(7):1645-50. https://doi.org/10.1172/JCI119327.
23. Angot E, Steiner JA, Hansen C, Li JY, Brundin P. Are synucleinopathies prion-like disorders? Lancet Neurol. 2010 Nov;9(11):1128-38. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(10)70213-1.
24. Turturici G, Sconzo G, Geraci F. Hsp70 and its molecular role in nervous system diseases. Biochem Res Int. 2011; 2011:618127. https://doi.org/10.1155/2011/618127.
25. Gabai VL, Meriin AB, Mosser DD, Caron AW, Rits S, Shifrin VI, Sherman MY. Hsp70 prevents activation of stress kinases: A novel pathway of cellular thermotolerance. J Biol Chem. 1997 Jul 18;272(29):18033-7. https://doi.org/10.1074/jbc.272.29.18033.
26. Park HS, Lee JS, Huh SH, Seo JS, Choi EJ. Hsp72 functions as a natural inhibitory protein of c-Jun N-terminal kinase. EMBO J. 2001 Feb 1 ;20(3):446–56. https://doi.org/10.1093/emboj/20.3.446.
27. Beere HM, Wolf BB, Cain K, Mosser DD, Mahboubi A, Kuwana T, Tailor P, Morimoto RI, Cohen GM, Green DR. Heat-shock protein 70 inhibits apoptosis by preventing recruitment of procaspase-9 to the Apaf-1 apoptosome. Nat Cell Biol. 2000 Aug;2(8):469-75. https://doi.org/10.1038/35019501.
28. Matsumori Y, Hong SM, Aoyama K, Fan Y, Kayama T, Sheldon RA, Vexler ZS, Ferriero DM, Weinstein PR, Liu J. Hsp70 overexpression sequesters AIF and reduces neonatal hypoxic/ ischemic brain injury. J Cereb Blood Flow Metab. 2005;25(7):899-910. https://doi.org/10.1038/sj.jcbfm.9600080.
29. Wyttenbach A, Swartz J, Kita H, Thykjaer T, Carmichael J, Bradley J, Brown R, Maxwell M, Schapira A, Orntoft TF, Kato K, Rubinsztein DC. Polyglutamine expansions cause decreased CRE-mediated transcription and early gene expression changes prior to cell death in an inducible cell model of Huntington’s disease. Hum Mol Genet. 2001 Aug 15;10(17):1829-45. https://doi.org/10.1093/hmg/10.17.1829.
30. Kobayashi Y, Kume A, Li M, Doyu M, Hata M, Ohtsuka K, Sobue G. Chaperones Hsp70 and Hsp40 suppress aggregate formation and apoptosis in cultured neuronal cells expressing truncated androgen receptor protein with expanded polyglutamine tract. J Biol Chem. 2000 Mar 24;275(12):8772-8. https://doi.org/10.1074/jbc.275.12.8772.
31. Cummings CJ, Mancini MA, Antalffy B, DeFranco DB, Orr HT, Zoghbi HY. Chaperone suppression of aggregation and altered subcellular proteasome localization imply protein misfolding in SCA1. Nat Genet. 1998;19(2):148-54. https://doi.org/10.1038/502.
32. Li M, Miwa S, Kobayashi Y, Merry DE, Yamamoto M, Tanaka F, Doyu M, Hashizume Y, Fischbeck KH, Sobue G. Nuclear inclusions of the androgen receptor protein in spinal and bulbar muscular atrophy. Ann Neurol. 1998 Aug;44(2):249-54. https://doi.org/10.1002/ana.410440216.
33. Kelly S, Zhang ZJ, Zhao H, Xu L, Giffard RG, Sapolsky RM, Yenari MA, Steinberg GK. Gene transfer of HSP72 protects cornu ammonis 1 region of the hippocampus neurons from global ischemia: Influence of Bcl-2. Ann Neurol. 2002;52(2):160-7. https://doi.org/10.1002/ana.10264.
34. Zhang Z, Sobel RA, Cheng D, Steinberg GK, Yenari MA. Mild hypothermia increases Bcl- 2 protein expression following global cerebral ischemia. Mol Brain Res. 2001 Nov 1;95(1- 2):75-85. https://doi.org/10.1016/s0169-328x(01)00247-9.
35. Ueda J, Sawaguchi S, Hanyu T, Yaoeda K, Fukuchi T, Abe H, Ozawa H. Experimental glaucoma model in the rat induced by laser trabecular photocoagulation after an intracameral injection of India ink. Jpn J Ophthalmol. 1998 Sep;42(5):337-44. https://doi.org/10.1016/s0021-5155(98)00026-4.
36. Piri N, Song M, Kwong JMK, Caprioli J. Modulation of alpha and beta crystallin expression in rat retinas with ocular hypertension-induced ganglion cell degeneration. Brain Res. 2007 Apr 13;1141:1-9. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.11.095.
37. Tytell M, Barbe MF, Brown IR. Induction of heat shock (stress) protein 70 and its mRNA in the normal and light-damaged rat retina after whole body hyperthermia. J Neurosci Res. 1994;38(1):19-31. https://doi.org/10.1002/jnr.490380105.
38. Tanito M, Kwon YW, Kondo N, ФBai J, Masutani H, Nakamura H, Fujii J, Ohira A, Yodoi J. Cytoprotective effects of geranylgeranylacetone against retinal photooxidative damage. J Neurosci. 2005 Mar 2;25(9):2396-404. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4866-04.2005.
39. Patury S, Miyata Y, Gestwicki J. Pharmacological Targeting of the Hsp70 Chaperone. Curr Top Med Chem. 2009;9(15):1337-51. https://doi.org/10.2174/156802609789895674.
40. Ishii Y, Kwong JMK, Caprioli J. Retinal ganglion cell protection with geranylgeranylacetone, a heat shock protein inducer, in a rat glaucoma model. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003 May;44(5):1982-92.
41. Liu ZL, Wang YR, Sha Q, Nie QZ. Influence of geranylgeranylacetone on the expression of HSP70 in retina of rats with chronic IOP elevation. Int J Ophthalmol. 2010;3(1):28-31. https://doi.org/10.3980/j.issn.2222-3959.2010.01.07.
42. Choi DW, Koh JY. Zinc and brain injury. Annu Rev Neurosci. 1998;21:347-75. https://doi.org/10.1146/annurev.neuro.21.1.347.
43. Klosterhalfen B, Hauptmann S, Offner FA, Amo-Takyi B, Töns C, Winkeltau G, Küpper W, Kirkpatrick CJ, Mittermayer C. Induction of heat shock protein 70 by zinc-bis-(DLhydrogenaspartate) reduces cytokine liberation, apoptosis, and mortality rate in a rat model of LD100 endotoxemia. Shock. 1997;7(4):254-62. https://doi.org/10.1097/00024382-199704000-00003.
44. Newsome DA, Swartz M, Leone NC. Oral Zinc in Macular Degeneration. Arch Ophthalmol. 1988;106(2):192-8. https://doi.org/10.1001/archopht.1988.01060130202026.
45. Park KH, Cozier F, Ong OC, Caprioli J. Induction of heat shock protein 72 protects retinal ganglion cells in a rat glaucoma model. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001 Jun;42(7):1522-30.
46. Цыбиков НН, Юдина НА. Содержание белка теплового шока-70 и аутоантител к нему у больных с открытоугольной глаукомой. Сибирский медицинский журнал. 2012;8:72-4. Tsybikov NN, Yudina NA. [The levels of heat shock protein and their autoantibodies in the blood serum, lacrimal and intraocular fluid of patients with open angle glaucoma]. Journal of Siberian Medical Sciences. 2012;8:72-4. Russian.
47. Tsai T, Grotegut P, Reinehr S, Joachim SC. Role of Heat Shock Proteins in Glaucoma. Int J Mol Sci. 2019;20(20):5160. https://doi.org/10.3390/ijms20205160.
48. Беленичев ИФ, Чекман ИС, Нагорная ЕА, Горбева СВ, Горчакова НА, Бухтиярова НВ, Резниченко НЮ, Фероз Ш. Тиол-дисульфидная система: Роль в эндогенной цито- и органопротекции, пути фармакологической модуляции. Киев: ООО “Издательство “Юстон”;2020. Belenichev IF, Chekman IS, Nagornaya EA, Gorbacheva SV, Gorchakova NA, Bukhtiyarova NV, Reznichenko NY, Feroz S. [Thiol-disulfde system: role in endogenous cyto- and organoprotection, pathways of pharmacological modulation]. Kiev;2020. Russian.

Стаття надійшла в редакцію 23.02.2021 р.

Рецензія на статтю надійшла в редакцію 02.03.2021 р.