https://doi.org/10.30702/Ophthalmology31032021-12.1.73-84/048.8
УДК 617.7:616-092.19:637.483(048.8)

Дрожжина Г. И., д-р мед. наук, профессор, заведующая отделом патологии роговицы глаза, https://orcid.org/0000-0003-3645-5982
Великсар Т. А., канд. мед. наук, мл. науч. сотрудник отдела послеожоговой патологии глаза

ГУ «Институт глазных болезней и тканевой терапии им. В. П. Филатова НАМН Украины», г. Одеcса, Украина

Резюме. Лактоферрин (ЛФ) – негемовый железосвязывающий хелатирующий гликопротеин семейства трансферринов. ЛФ осуществляет бактериостатическую, бактериоцидную, фунгицидную, противовирусную, антиоксидантную и транспортную функции, препятствует образованию свободных гидроксильных радикалов, ингибирует перекисное окисление липидов, активирует ферменты антиокислительной системы.

Препараты ЛФ обладают доказанными дезинтоксикационным, антибактериальным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, снижают титры патогенной флоры, ускоряют заживление, нормализуют антиоксидантный статус.

Лактоферрин присутствует в слезе в самой высокой концентрации (около 2 мг/мл – 25 % белков слезы), средняя концентрация – 1,42 мг/мл. Лактоферрин является важнейшим компонентом, обеспечивающим гомеостаз поверхности глаза, модулирует активность Т-лимфоцитов и макрофагов при инфекциях, предотвращает размножение патогенной микрофлоры и развитие воспаления, защищает целостность роговицы, способствует заживлению микротравм, контролирует уровень железа в слезной жидкости, защищает от токсинов. Его концентрация в слезе уменьшается во сне, с возрастом, при болезни сухого глаза, кератитах и конъюнктивитах, пользовании контактными линзами, что увеличивает риск развития глазных инфекций.
Первые результаты применения офтальмологических капель «Лакто» (NOVAX® PHARMA) показали хорошую переносимость и терапевтическую эффективность при лечении воспалительных заболеваний поверхности глаза.

Ключевые слова: лактоферрин, слеза, антимикробные, иммуномодулирующие, противовоспалительные свойства, поверхность глаза.

---

Поверхность глаза постоянно подвергается воздействию различных факторов внешней среды, среди которых микробным факторам принадлежит важная роль в развитии острых и хронических инфекционных заболеваний конъюнктивы, роговицы и края век. Вместе с тем инфекционные заболевания поверхности глаза развиваются не так часто, как этого следовало бы ожидать. Эндогенные штаммы бактерий для своего постоянного присутствия на глазной поверхности устанавливают с ней симбиотические отношения [17]. Патогенные микроорганизмы, чтобы прикрепиться и внедриться в клетки тканей глазной поверхности, должны конкурировать с эндогенными штаммами бактерий на поверхности глаза и ускользать от защитных белков, присутствующих в слезной пленке [17, 20]. Основными защитными белками, которые синтезируются клетками глаза, являются лактоферрин (ЛФ), лизоцим, иммуноглобулин A и липокалины слезы [17]. Среди них ключевыми белками антимикробной функции слезы и защиты поверхности глаза являются ЛФ и лизоцим. Для реинтеграции антимикробных белков в слезу и эффективной защиты тканей поверхности глаза решающее значение имеют полноценная секреция слезной жидкости и регулярное обновление слезной пленки.

Лактоферрин, или лактотрансферрин, – негемовый железосвязывающий хелатирующий гликопротеин, относящийся к семейству трансферринов. Впервые обнаружен в коровьем молоке в 1939 году, а в 1960 году – выделен из женского молока, структурно и химически был подобен трансферрину сыворотки. Поэтому в 1961 году был назван лактоферрином. Впоследствии ЛФ был обнаружен как экскрет практически всех желез, а также в крови. В настоящее время доказано наличие ЛФ в биологических жидкостях (слюна, слезная жидкость, кровь, молоко и др.) и слизистых оболочках различных органов, что указывает на то, что этот белок входит в первую линию защиты организма млекопитающих против широкого спектра патогенных микроорганизмов, включая бактерии, вирусы и другую микрофлору. Известно, что ЛФ синтезируется в эпителиальных клетках слизистых оболочек различных млекопитающих и присутствует в секретах всех экзокринных желез, включая слезу, слюну, назальный и бронхиальный секреты, мочу, пот, желчь, панкреатический сок, семенную жидкость [4]. Содержание ЛФ в биологических жидкостях организма представлено в таблице 1 [1].

 Таблица 1. Содержание лактоферрина в биологических жидкостях организма

 

Известно, что при воспалительных процессах концентрация ЛФ в крови возрастает с 1 мкг/мл до 200 мкг/мл, что позволяет рассматривать этот белок как перспективный маркер активности воспалительного процесса.

Лактоферрин выполняет в организме различные функции, многие из которых обусловлены его структурой. По структуре ЛФ является гликопротеидом, принадлежащим к семейству белков трансферринов с молекулярной массой 80 кДа. Молекула ЛФ состоит из одной полипептидной цепи длиной около 700 аминокислотных остатков. Полипептидная цепь белка разделена на 2 гомологичные половины, в которых совпадают 37 % аминокислот. Гомологичные половины образуют: глобулярные доли (N и С), состоящие из доменов (N1 и N2, C1 и C2), и связывающей спирали. Доли содержат два атома железа в железосвязывающих сайтах. Каждая доля обладает способностью хелатировать (связывать) один ион трехвалентного железа (Fe3+), что позволяет ЛФ образовывать комплексы с ионами трехвалентного железа в соотношении 1 : 2. Именно с комплексонообразующей способностью ЛФ связывают его бактериостатическое, бактериоцидное, фунгицидное, детоксицирующее действие, а также транспортную функцию [21].

Лактоферрин может существовать в виде двух форм: апо (железоненасыщенный белок) и холо (содержит Fe в активном центре). Лактоферрин прочно, но обратимо связывает два иона Fe в железосвязывающих сайтах. Участками полипептидной цепи, отличными от железосвязывающих сайтов, ЛФ может связывать до 70 ионов Fe3+ с образованием частиц, состоящих из 15–16 молекул ЛФ, обладающих большей стабильностью. Отмечено, что сродство к железу у ЛФ в 300 раз выше, чем у трансферрина. Кроме этого, при определенных условиях апоформа ЛФ может присоединять ионы других металлов с высоким положительным зарядом (хром, кобальт, марганец, алюминий, медь и др.) [5].

Лактоферрин является многофункциональным белком. Основная роль ЛФ в организме состоит в том, что он связывает врожденный и адаптивный иммунные ответы, хелатирует (связывает) железо и другие микроэлементы, взаимодействует с молекулярными и клеточными компонентами хозяев и патогенных микроорганизмов (дезоксирибонуклеиновой (ДНК), рибонуклеиновой (РНК) кислотами и полисахаридами), а также осуществляет в организме следующие биологические функции: бактериостатическую, бактериоцидную, фунгицидную, противовирусную, антиоксидантную и транспортную.

Лактоферрин активен в отношении грампозитивных и грамнегативных бактерий и некоторых актиномицетов. Бактериостатическое действие ЛФ осуществляется посредством связывания ионов железа, лишая бактерии жизненно важного микроэлемента, он подавляет рост микроорганизмов и экспрессию их вирулентных факторов. ЛФ проявляет активность, подобную сериновым протеазам, препятствуя прикреплению некоторых бактерий к клетке хозяина. В основе бактериостатических свойств ЛФ лежит способность связывания бактериальных компонентов, отвечающих за прикрепление, подавляя их взаимодействие с рецепторами клетки.

Бактерицидное действие осуществляется путем прямого взаимодействия белковой молекулы ЛФ с поверхностью бактерий. Показано, что ЛФ связывается с липидом А липополисахарида бактериальной стенки, нарушает проницаемость клеточной мембраны, изменяет трансмембранный электрический потенциал с последующим повреждением мембраны, что ведет к гибели бактериальной клетки [7]. Также известно, что ЛФ усиливает действие природных антибактериальных агентов, в частности лизоцима [9], проявляет синергизм с различными антибиотиками и бактериофагами [7].

Действие ЛФ в отношении грамположительных бактерий основано на связывании положительно заряженного белка с анионными молекулами бактериальной поверхности, такими как липотейхоевая кислота. Находясь в физиологической концентрации ЛФ препятствует образованию колоний микроорганизмов и формированию биопленок, которые образуют некоторые штаммы бактерий, в частности Pseudomonas aeruginosa, Staрhylococcus epidermidis [1, 9, 16].

Лактоферрин обладает противовирусным действием в отношении широкого спектра РНК- и ДНК-содержащих вирусов, инфицирующих человека и животных. Лактоферрин подавляет стадию взаимодействия вируса с клеткой хозяина (вируса простого герпеса, цитомегаловируса, адено-, рота-, поливирусов, вируса гепатита В). Лактоферрин связывается с молекулами на поверхности клеток млекопитающих (гепарансульфатом, гликозаминогликановыми рецепторами), тем самым препятствует контакту вируса с клеткой и ее инфицированию. Лактоферрин подавляет репликацию вируса в зараженных клетках (вирус гепатита С, G, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)), а его апоформа связывается с вирусом внутри клетки. Отмечено, что наиболее сильное антивирусное действие ЛФ происходит до или во время стадии адсорбции вируса [7, 9].

Являясь неспецифическим фактором защиты, лактоферрин обладает фунгицидным и противопаразитарным действием. К действию ЛФ чувствительны грибки рода Candida, Aspergillus fumigatus и дерматофиты рода Trichophyton. Его фунгицидное действие осуществляется путем прямого взаимодействия с клеточной стенкой грибка и нарушения ее целостности. Также известно, что ЛФ стимулирует иммунные механизмы защиты [16]. Фунгицидное действие ЛФ значительно слабее, чем коммерческих противогрибковых препаратов. Однако длительное применение противогрибковых средств нередко приводит к появлению устойчивости, а также побочным эффектам. При совместном использовании с противогрибковыми препаратами ЛФ оказывает синергический эффект [16, 28].

Противопаразитарное действие ЛФ осуществляется путем связывания железа, являющегося необходимым элементом для жизнедеятельности многих микроорганизмов, в том числе простейших. Кроме этого, гликопротеин ЛФ связывается с сильными отрицательными зарядами, присутствующими на поверхности простейшего, и препятствует его внутриклеточному развитию. Совместное использование ЛФ с некоторыми противопаразитарными препаратами показало аддитивный эффект [22]. Особого внимания заслуживает иммуномодулирующее действие ЛФ. Участие ЛФ в модуляции иммунного ответа установлено в эксперименте с трансгендерными мышами, несущими и ген ЛФ человека, которые оказались более устойчивыми к инфекционным заболеваниям [10]. Известно, что в присутствии экзогенного ЛФ подавляется экспрессия провоспалительных цитокинов. Показано, что ЛФ оказывает противовоспалительное действие, которое на молекулярном уровне выражается в изменении экспрессии провоспалительных цитокинов – интерферона-гамма (IFN-γ), интерлейкинов (IL) IL-1, IL-6, фактора некроза опухоли (TNF), и снижении продукции IL-5 и IL-10. Полагают, что подавление экспрессии провоспалительных регуляторных молекул обусловлено способностью положительно заряженного N-концевого домена молекулы ЛФ связывать липополисахарид. Кроме этого, ЛФ связывает свободное железо, которое накапливается в пораженных тканях и катализирует образование токсичных гидроксильных радикалов.

На клеточном уровне ЛФ стимулирует увеличение титра естественных клеток-киллеров, усиливает фагоцитарный эффект, активирует нейтрофилы и модулирует процесс миелопоэза. Взаимодействие ЛФ с липополисахаридами мобилизует и направляет лейкоциты в очаги воспаления [26]. Лактоферрину принадлежит существенная роль в активации иммунных клеток – он модулирует дифференцировку, созревание, активацию, миграцию, пролиферацию и функции иммунных клеток, способствует межклеточному взаимодействию и активации полиморфноядерных нейтрофилов и естественных клеток-киллеров (усиливает иммунный ответ), модулирует активность Т-лимфоцитов и макрофагов в противодействии бактериальным и вирусным инфекциям, стимулирует фагоцитоз [14]. Известно также, что ЛФ стимулирует продукцию и/или активацию различных иммунных клеток, в том числе лимфоцитов и естественных клеток-киллеров, а также увеличивает чувствительность клеток-мишеней к лизису клетками-киллерами [30].

Лактоферрин обладает антиоксидантными и ферментативными свойствами. Благодаря антиоксидантным свойствам ЛФ препятствует образованию свободных гидроксильных радикалов и ингибирует перекисное окисление липидов [11].

Также показано, что ЛФ активирует ферменты антиокислительной системы [29]. При фагоцитозе повышается высвобождение ЛФ из нейтрофилов в окружающую среду, что является одним из механизмов защиты тканей от разрушения [11]. Присущая ЛФ ферментативная активность (нуклеазная, ДНК-азная, РНК-азная, фосфатазная) способствует защите от вирусных и бактериальных инфекций, росту клеток и заживлению ран.

Благодаря своим свойствам ЛФ нашел широкое применение в пищевых продуктах и прежде всего в детском питании для улучшения микрофлоры желудочно-кишечного тракта и предотвращения развития инфекций. Лактоферрин используется в средствах по уходу за полостью рта в составе ополаскивателей, гелей, зубной пасты (для гигиены ротовой полости, повышения и восстановления антимикробного действия слюны), а также в составе различных косметических средств – лосьонов и кремов (для гигиены и увлажнения кожи).

Известно применение ЛФ и в медицине. В МНИОИ им. П. А. Герцена разработан препарат на основе грудного молока «Лапрот», обладающий детоксицирующими, антибактериальными, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. На основе «Лапрота» создан комплекс лекарственных препаратов с различной концентрацией ЛФ для внутривенного, внутриполостного, эндотрахеального, перорального введения, обработки раневых поверхностей, глазные капли и др. Применение «Лапрота» для лечения гнойно-септических процессов в полых органах, органах желудочно-кишечного тракта, кожи и слизистых, у пациентов с тяжелой сочетанной травмой ускоряет очищение гнойных ран и полостей, снижает титры патогенной флоры в очаге воспаления, ускоряет развитие грануляций, нормализует антиоксидантный статус различных органов и систем [2].

Поверхность глаза, как известно, является входными воротами для инфекции и ее передачи в верхние дыхательные пути, в связи с этим она нуждается в различных защитных механизмах. Поэтому в слезе в большом количестве присутствуют антимикробные белки – секреторный иммуноглобулин A, ЛФ, лизоцим, преальбумин слезы и др. Лактоферрин присутствует в слезе в самой высокой концентрации (около 2 мг/мл).

Лактоферрин слезы секретируется преимущественно основной слезной железой [15]. Эпителиальные клетки роговицы, конъюнктивы и мейбомиевые железы также участвуют в продукции ЛФ в слезе [27]. Лактоферрин составляет около 25 % белков слезы со средней концентрацией 1,42 мг/мл у здоровых людей [20]. Известно, что концентрация ЛФ в слезе уменьшается при длительно закрытых веках, в частности во время сна, когда защита от внешних воздействий не нужна, при старении, болезни сухого глаза (Sjogren и nonSjogren), кератитах и конъюнктивитах различной этиологии, при пользовании контактными линзами [19], в результате повышается риск развития глазных инфекций.

Лактоферрин является естественным компонентом слезной пленки, обеспечивающим защиту поверхности глаза от инфекций. Противомикробная активность ЛФ связана с его хелатирующей способностью к железу, которая предотвращает образование железозависимых гидроксильных радикалов, образующихся во время воспалительной реакции и микробных инфекций [8, 31].

Поскольку железо является необходимым кофактором для роста и размножения бактерий, связывание железа лактоферрином оказывает ограничивающее влияние на выживаемость бактерий. Лактоферрин поддерживает иммунитет поверхности глаза, повышает чувствительность к антибактериальным препаратам. Способность ЛФ препятствовать образованию патогенных биопленок может играть важную роль в защите поверхности глаза от микробной колонизации, особенно у пользователей контактными линзами.

Противовоспалительные, иммуномодулирующие и антиоксидантные свойства ЛФ открывают перспективы его применения в лечении хронических заболеваний поверхности глаза и, в частности, болезни сухого глаза (БСГ) [18].

Современная терапия БСГ включает различные группы препаратов: увлажняющие поверхность глаза; противовоспалительные и иммуномодулирующие; витамины и антиоксиданты; аминокислоты и репаранты; антибиотики с противовоспалительным механизмом действия (азитромицин, доксициклин – при дисфункции мейбомиевых желез), омега-3 и омега-6 жирные кислоты. Также используют стимуляторы продукции слезы (агонисты мускариновых рецепторов, стимуляторы секреции экзокринных желез), гормональные препараты (эстрогены и андрогены, влияющие на гомеостаз и интегральность структур поверхности глаза и слезопродуцирующих желез) и биологические жидкости (аутологичная и гетерологичная сыворотка крови). Учитывая антимикробные, противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства ЛФ, способность подавлять продукцию провоспалительных цитокинов, его применение является перспективным для приостановления развития порочного круга БСГ, в котором окислительный стресс и иммуномодулированное воспаление играют ключевую роль. Как известно, в патогенезе БСГ участвуют различные структуры, образующие функциональную слезную единицу, и который с учетом всех патогенетических звеньев до настоящего времени практически невозможно воспроизвести в эксперименте. Разработаны модели in vivo на животных разных видов, позволяющие получить в эксперименте «сухой глаз» испарительного или секреторного типа [25]. Также существуют другие модели, сфокусированные на воспалительных и иммуноопосредованных процессах, участвующих в развитии сухого глаза, что позволяет изучать связанные процессы и терапевтические подходы к ним. Однако на сегодняшний день не описано ни одной модели на животных, в которой дефицит ЛФ является основным фактором заболевания поверхности глаза. Возможно, условный «нокаут» ЛФ поможет выяснить его влияние на ткани поверхности глаза, в том числе на патогенез БСГ, и в последующем определить, существуют ли соединения, которые при местном применении могут стимулировать выработку эндогенного ЛФ. Известно, что ЛФ является важнейшим компонентом слезы, уровень которого снижается с возрастом и при прогрессировании БСГ, оставляя глазную поверхность подверженной более высокому риску инфекции. Лактоферрин реализует в слезной жидкости противовоспалительные, антиоксидантные, противоинфекционные эффекты, необходимые для поддержания здоровой поверхности глаза, подвергающейся возрастным изменениям, а также влиянию различных факторов внешней среды [24].

В офтальмологии изучено влияние бычьего ЛФ на заживление эпителиальных ран роговицы, индуцированных щелочью на модели in vitro, и показано, что бычий ЛФ в концентрации ≥ 2,5 мг/мл стимулирует регенерацию путем усиления продукции PDGF (platelet derived growth factor) и снижения экспрессии IL-1 [23].

На модели сухого глаза in vivo показано, что селенсвязывающий ЛФ предотвращает повреждение клеток эпителия поверхности глаза, снижая окислительный стресс [13].

Колесников А. В. с соавторами (2016) на модели гнойной язвы роговицы in vivo показали, что включение в стандартное лечение (тобрамицин + ципрофлоксацин) инстилляций раствора лактоферрина в фазах инфильтрации, изъязвления и эпителизации в концентрации 0,5 мг/мл 3 раза в день уменьшает площадь изъязвления и ускоряет эпителизацию роговицы за счет снижения выраженности окислительного стресса и усиления антибактериальной активности противомикробных препаратов [3].

В настоящее время изучается потенциал использования содержания антимикробного белка ЛФ в слезе в качестве биомаркера системного иммунитета [12].

Учитывая защитную роль ЛФ для поверхности глаза, а также снижение его уровня в слезе с возрастом и при воспалительных заболеваниях, были предприняты попытки по восполнению содержания ЛФ в слезе, которые пока не увенчались успехом. До настоящего времени не было препаратов ЛФ для местного применения, а пероральный прием ЛФ оказывал незначительный эффект в ослаблении БСГ, вызванной хирургическим вмешательством по поводу катаракты [6]. В настоящее время за рубежом ведутся исследования по восполнению его уровня в слезной жидкости, а также поиск других молекул, обладающих активностью, подобной ЛФ. В 2020 году в Украине зарегистрирован препарат «Лакто» фирмы «Новакс Фарма», в состав которого входит ЛФ, гидроксипропилметилцеллюлоза натрия N-гидроксиметилглицинат, натриевая соль ЭДТА. Первые результаты применения «Лакто» показали хорошую переносимость и терапевтическую эффективность препарата в лечении воспалительных заболеваний поверхности глаза.

Таким образом, ЛФ является важнейшим компонентом для обеспечения гомеостаза поверхности глаза, который поддерживает иммунитет глазной поверхности, модулирует активность Т-лимфоцитов и макрофагов в противодействии бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям [26], предотвращает размножение патогенных микроорганизмов. Лактоферрин защищает целостность роговицы и способствует заживлению микротравм, контролирует уровень железа в слезной жидкости. Являясь антиоксидантом, ЛФ защищает поверхность глаза от токсинов и предотвращает развитие воспаления.

В заключение необходимо отметить, что старение приводит к прогрессирующим изменениям различных органов и тканей, включая глаз и его поверхность. Использование заместительной терапии направлено на замену или восполнение тех компонентов, уровень которых изменяется с возрастом, и тем самым на снижение возрастающего риска развития патологических дегенераций. Лактоферрин – один из важнейших компонентов в слезе, дефицит которого наблюдается с возрастом, а также при прогрессировании болезни сухого глаза и других заболеваниях, оставляя глазную поверхность подверженной более высокому риску инфекции. Многофункциональная роль ЛФ и его многогранные физико-химические свойства открывают перспективы для его применения в офтальмологии с профилактической, терапевтической целью, в виде пребиотика, как регулятора гомеостаза поверхности глаза, для лечения и предупреждения различных заболеваний глаза.

---

Дрожжина Г. І., д-р мед. наук, професор, завідувач відділу патології рогівки ока
Веліксар Т. А., канд. мед. наук, мол. наук. співробітник післяопікової патології ока

ДУ «Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В. П. Філатова НАМН України», м. Одеса, Україна

Невидимий захисник очей – лактоферин

Резюме
Лактоферин (ЛФ) – негемовий залізозв’язуючий хелатуючий глікопротеїн сімейства трансферинів. Лактоферин здійснює бактеріостатичну, бактеріоцидну, фунгіцидну, противірусну, антиоксидантну, транспортну функції, перешкоджає утворенню вільних гідроксильних радикалів, пригнічує перекисне окиснення ліпідів, активує антиоксидантну систему.
Препарати ЛФ проявляють доведену дезінтоксикаційну, антибактеріальну, протизапальну, імуномодулюючу дію, знижують титри патогенної флори, прискорюють загоєння, нормалізують антиоксидантний статус.
Лактоферин наявний у сльозі в найвищій концентрації (близько 2 мг/мл – 25 % білків сльози), середня концентрація – 1,42 мг/мл. Лактоферин є найважливішим компонентом, що забезпечує гомеостаз поверхні ока, модулює активність Т-лімфоцитів і макрофагів у разі інфекцій, запобігає розмноженню патогенної мікрофлори і розвитку запалення, захищає цілісність рогівки, сприяє загоєнню мікротравм, контролює рівень заліза в сльозовій рідині, захищає від токсинів. Його концентрація в сльозі зменшується уві сні, з віком, при хворобі сухого ока, кератитах і кон’юнктивітах, користуванні контактними лінзами, що збільшує ризик розвитку очних інфекцій.
Перші результати застосування офтальмологічних крапель (NOVAX® PHARMA) показали хорошу переносимість і терапевтичну ефективність при лікуванні запальних захворювань поверхні ока.
Ключові слова: лактоферин, сльоза, антимікробні, імуномодулюючі, протизапальні властивості, поверхня ока.

---

 
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
REFERENCES 

1. Борзенкова НВ, Балабушевич НГ, Ларионова НИ. Лактоферрин: физико-химические свойства, биологические функции, системы доставки, лекарственные препараты и биологически активные добавки. Биофармацевтический журнал. 2010;2(3):3-19. Borzenkova NV, Balabushevich NG, Larionova NI. [Lactoferrin: physical and chemical properties, biological functions, delivery systems, pharmaceutical and nutraceutical preparations (review)]. Biofarmatsevticheskii Zhurnal. 2010;2(3):3-19. Russian
2. Капитонов ВМ, Остапченко ДА, Немцова ЕР. Применение лактоферрина при лечении больных с тяжелой сочетанной травмой. Общая реаниматология. 2009;5(5):10-15. Kapitonov VM, Ostapchenko DA, Nemtsova YeR. [Use of lactoferrin in the treatment of patients with severe concomitant injury]. General Reanimatology. 2009;5(5):10-15. Russian. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2009-5-10
3. Колесников АВ, Щулькин АВ, Баренина ОИ. Влияние Лапрота на выраженность окислительного стресса при экспериментальной гнойной язве роговицы. Таврический медико-биологический вестник. 2012;15(3 ч. 2):339-340. Kolesnikov AV, Shchulkin AV, Barenina OI. [Influence of Laproth on the oxidative stress severity in experimental purulent corneal ulcer]. Tavricheskiy Mediko-Biologicheskiy Vestnik. 2012;15(3 suppl. 2):339-340. Russian.
4. Николаев АА, Аншакова НИ. Иммунохимическая и физико-химическая характеристика лактоферрина биологических жидкостей человека. Вопросы медицинской химии. 1985;31(3):128-131. Nikolaev AA, Anshakova NI. [Immunochemical and physico-chemical characteristics of lactoferrin in human body fluids]. Voprosy meditsinskoi khimii. 1985;31(3):128-132. Russian.
5. Baker EN, Baker HM. A structural framework for understanding the multifunctional character of lactoferrin. Biochimie. 2009;91(1):3-10. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2008.05.006
6. Devendra J, Singh S. Effect of oral lactoferrin on cataract surgery induced dry eye: a randomised controlled trial. J. Clin. Diagn. Res. 2015;9(10):NC06-9. https://doi.org/10.7860/JCDR/2015/15797.6670
7. Ellison 3rd RT, Giehl TJ, La Force FM. Damage of the outer membrane of enteric gramnegative bacteria by lactoferrin and transferrin. Infect. Immun. 1988;56(11):2774-2781.
8. Flanagan JL, Willcox MD. Role of lactoferrin in the tear film. Biochimie. 2009;91(1):35-43. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2008.07.007
9. Gonzalez-Chavez SA, Arevalo-Gallegos S, Ras-con-Cruz Q. Lactoferrin: Structure, function and applications. Int. J. Antimicrob. Agents. 2009;33(4):301.e1-301.e8. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2008.07.020
10. Guillén C, McInnes IB, Vaughan DM, Kommajosyula S, Van Berkel PH, Leung BP, et al. Enhanced Th1 Response to Staphylococcus aureus Infection in Human Lactoferrin-Transgenic Mice. J. Immunol. 2002;168(8):3950-3957. https://doi.org/10.4049/jimmunol.168.8.3950
11. Gutteridge JM, Paterson SK, Segal AW, Halliwell B. Inhibition of lipid peroxidation by the iron-binding protein lactoferrin. Biochem J. 1981 Oct 1;199(1):259-61.
12. Hanstock HG, Edwards JP, Walsh NP. Tear Lactoferrin and Lysozyme as Clinically Relevant Biomarkers of Mucosal Immune Competence. Frontiers in Immunology. 2019;10:1178. https://doi.org/10.3389/fmmu.2019.01178
13. Higuchi A, Inoue H, Kaneko Y, Oonishi E, Tsubota K. Selenium-binding lactoferrin is taken into corneal epithelial cells by a receptor and prevents corneal damage in dry eye model animals. Sci. Rep. 2016;6:36903. https://doi.org/10.1038/srep36903
14. Kanwar JR, Roy K, Patel Y, Zhou SF, Singh MR, Singh D, et al. Multifunctional Iron Bound Lactoferrin and Nanomedicinal Approaches to Enhance Its Bioactive Functions. Molecules. 2015;20(6):9703-9731. https://doi.org/10.3390/molecules20069703
15. Janssen PT, van Bijsterveld OP. Origin and biosynthesis of human tear fluid proteins. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1983;24(5):623-630.
16. Jenssen H, Hancock RE. Antimicrobial properties of lactoferrin. Biochimie. 2009;91(1): 19-29. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2008.05.015
17. Kugadas A, Gadjeva M. Impact of Microbiome on Ocular Health. Ocul Surf. 2016;14(3): 342-349. https://doi.org/10.1016/j.jtos.2016.04.004
18. Legrand D, Elass E, Carpentier M, Mazurier J. Lactoferrin: a modulator of immune and inflammatory responses. Cell Mol Life Sci. 2005 Nov;62(22):2549-2559. https://doi.org/10.1007/s00018-005-5370-2
19. Mashaghi A, Hong J, Chauhan SK, Dana R. Ageing and ocular surface immunity. Br J Ophthalmol. 2017 Jan;101(1):1-5. https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2015-307848
20. McDermott AM. Antimicrobial compounds in tears. Exp Eye Res. 2013;117:53-61. https://doi.org/10.1016/j.exer.2013.07.014
21. Oram JD, Reiter B. Inhibition of bacteria by lactoferrin and other iron-chelating agents. Biochim Biophys Acta. 1968 Dec 23;170(2):351-365. https://doi.org/10.1016/0304-4165(68)90015-9
22. Orsi N. The antimicrobial activity of lactoferrin: Current status and perspectives. BioMetals. 2004 Jun;17(3):189-196. https://doi.org/10.1023/b:biom.0000027691.86757.e2
23. Pattamatta U, Willcox M, Stapleton F, Cole N, Garrett Q. Bovine Lactoferrin Stimulates Human Corneal Epithelial Alkali Wound Healing In Vitro. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Apr;50(4):1636-1643. https://doi.org/10.1167/iovs.08-1882
24. Rusciano D, Pezzino S, Olivieri M, Cristaldi M, Gagliano C, Lupo G, et al. Age-Related Dry Eye Lactoferrin and Lactobionic Acid. Ophthalmic Res. 2018;60(2):94-99. https://doi.org/10.1159/000489093
25. Schrader S, Mircheff AK, Geerling G. Animal models of dry eye. Dev Ophthalmol. 2008;41:298-312. https://doi.org/10.1159/000131097
26. Siqueiros-Cendón T, Arévalo-Gallegos S, Iglesias-Figueroa BF, García-Montoya IA, Salazar-Martínez J, Rascón-Cruz Q. Immunomodulatory effects of lactoferrin. Acta Pharmacol Sin. 2014 May;35(5):557-566. https://doi.org/10.1038/aps.2013.200
27. Tsai PS, Evans JE, Green KM, Sullivan RM, Schaumberg DA, Richards SM, et al. Proteomic analysis of human meibomian gland secretions. Br J Ophthalmol. 2006 Mar;90(3): 372-377. https://doi.org/10.1136/bjo.2005.080846
28. Wakabayashi H, Takakura N, Yamauchi K, Teraguchi S, Uchida K, Yamaguchi H, et al. Effect of lactoferrin feeding on the host antifungal response in guinea-pigs infected or immunised with Trichophyton mentagrophytes. J Med Microbiol. 2002;51(10):844-850. https://doi.org/10.1099/0022-1317-51-10-844
29. Wang YZ, Xu CL, An ZH, Liu JX, Feng J. Effect of dietary bovine lactoferrin on performance and antioxidant status of piglets. An. Feed. Sci. Technol. 2008;140(3-4):326-336. https://doi.org/10.1016/j.anifeedsci.2007.02.006
30. Ward PP, Uribe-Luna S, Conneely OM. Lactoferrin and host defense. Biochem Cell Biol. 2002;80(1):95-102. https://doi.org/10.1139/o01-214
31. Weinberg ED. Human lactoferrin: a novel therapeutic with broad spectrum potential. J Pharm Pharmacol. 2001;53(10):1303-1310. https://doi.org/10.1211/0022357011777792

---

Стаття надійшла в редакцію 04.01.2021 р.

Рецензія на статтю надійшла в редакцію 27.01.2021 р.