УДК 617.713–002–008.87–08

https://doi.org/10.30702/Ophthalmology.2017/07.art10

Сакович В. Н.¹, Волок С. И.², Малик Л. П.², Исаев А. А.¹

¹ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днепр, Украина
²КУ «Днепропетровская областная клиническая офтальмологическая больница», г. Днепр, Украина

Резюме. Статья посвящена вопросу патогенеза и лечения глаз с бактериальными кератитами в зависимости от патогенетических особенностей и вида возбудителей. Результаты представленных в литературе работ свидетельствуют об увеличивающемся количестве бактериальных кератитов с резистентностью к проводимой терапии. Также появление в последние годы штаммов бактерий, устойчивых ко многим используемым в медицинской практике антибиотикам, существенно ухудшило положительную динамику на применяемые стандартные схемы лечения. А проблема эволюционных изменений структуры возбудителей и их биологических свойств диктует необходимость проведения клинико-микробиологического мониторинга, способного обеспечить адекватный выбор лечебно-профилактических мероприятий.

Ключевые слова: бактериальные кератиты, патогенез, лечение.

В связи с тем что роговица является частью наружной капсулы глаза, она подвергается воздействию всех неблагоприятных факторов внешней среды. Быстрая ответная реакция роговицы на развитие патологического процесса в склере, конъюнктиве, радужке и цилиарном теле связана с особенностями строения роговицы, ее кровоснабжения и иннервации [1]. В конъюнктивальной полости, сообщающейся через слезные пути с полостью носа, всегда содержится микрофлора, поэтому малейшие травмы эпителия роговицы способствуют проникновению в нее инфекции.

Существует много различных механизмов защиты глаза, в том числе роговой оболочки и придаточного аппарата глаза: анатомических, механических, биохимических, иммунологических. Нарушения механизма антибактериальной защиты глаза способствуют развитию бактериального кератита (БК) [2, 3]. Механизмы защиты глаза:

1. Веки: глазное яблоко защищено от воздействия любых инородных тел веками, которые являются анатомическим барьером. Ресницы выполняют функцию фильтрации пыли в воздухе вокруг глазного яблока. Роговичный рефлекс (мгновенное смыкание век) предохраняет глазное яблоко от возможных контактов инородных тел с роговицей. Мигательные движения способствуют распространению слезы по поверхности роговицы, образуя стабильную слезную пленку, и снимают с роговицы отмершие клетки [4].

2. Слезная пленка: ее качество зависит от липидов, секретируемых сальными железами век, и муцина, который секретируется железами конъюнктивы [4]. Слезная пленка также является анатомическим барьером, а рефлекторная слезная секреция оказывает механическое воздействие путем смывания возможных инородных тел. Кроме того, она оказывает как биохимическое влияние на роговицу посредством обеспечения ее питательными веществами, так и иммунологическое за счет присутствия в слезной пленке противомикробных препаратов: иммуноглобулинов, лизоцима, лактоферрина, бета-лизина, oрoзoмукoида, церулоплазмина [5].

3. Синантропная бактериальная флора, присутствующая в слизистой оболочке конъюнктивы. Баланс между бактериальной флорой и корнеоконъюнктивальными клетками поддерживается с помощью непрерывно действующих механизмов защиты (особенно под влиянием лимфоидных клеток конъюнктивы). Нормальная бактериальная флора меняется перпетуально, и при введении новых патогенов она противостоит секретируемым токсическим веществам или антибиотикам. Это свидетельствует о важности знаний об этой флоре, поскольку в определенных ситуациях, таких как язва роговицы, данные бактерии могут стать возбудителями-оппортунистами. Синантропные бактерии разнообразны, наиболее частые среди них – эпидермальный стафилококк, пропионибактерии, синантропные коринебактерии, микрококки, золотистый стафилококк [6].

4. Эпителий роговицы: образует анатомический и механический барьер, препятствуя бактериальной инвазии стромы. В случае корнеоконъюнктивальной инфекции происходит освобождение факторов хемотаксиса для нейтрофилов. Кроме того, специфический клеточный иммунный ответ на инфекцию инициируется корнеоконъюнктивальными клетками Лангерганса, которые расположены на корнеосклеральном лимбе [7]. Роговая оболочка – это аваскулярная ткань; в глазном яблоке нет никаких лимфатических сосудов. С другой стороны, многочисленные лимфоидные клетки типа B или T, относящиеся к слизистой лимфоидной ткани, присутствуют в фолликулах вокруг лимба. Исследованиями Elner V. M. было показано, что при повреждении роговицы продукция интерлейкина-8 в месте поражения вызывает миграцию нейтрофилов к роговице. Именно секрецией интерлейкина-8 объясняется врастание новых сосудов от лимба к центру роговицы во время тяжелой хронической инфекции. Эти неососуды могут распространяться на участки рубцевания (непрозрачные роговичные рубцы) [8].

Так как роговица не имеет сосудов, она легко вовлекается в патологический процесс и медленно из него выходит. Все обменные процессы в роговице замедлены. Повреждение эпителия роговицы и/или слезной пленки способствует проникновению микроорганизмов в строму, где они могут размножаться и вызывать язвы. Многие бактерии имеют на бахромчатой и нефибрильной структурах адгезины, которые позволяют им зафиксироваться на клетках роговицы [9].

На начальных этапах эпителий и строма в области травмы или инфекции набухают и подвергаются некрозу. В этот период острые воспалительные клетки (в основном нейтрофилы) окружают язву и могут вызывать некроз стромальных пластин. Диффузия воспалительных продуктов (в том числе цитокинов) приводит к выходу воспалительных клеток в переднюю камеру и может вызвать появления гипопиона. Также в течение инфекционного процесса продуцируются различные бактериальные токсины и ферменты (в том числе эластаза и щелочная протеаза), способствующие разрушению вещества роговицы. Большинство осложнений БК заключаются в изменении структуры роговицы в результате деструктивного влияния микроорганизмов, воспалительной реакции и токсичности лечения [10].

Для лечения кератитов применяют консервативные, хирургические, а также физиотерапевтические методы лечения. Однако существующие методы лечения кератита недостаточно эффективны, вызывают множество побочных реакций, способствуют формированию лекарственной зависимости и аллергизации, что делает актуальной проблему поиска и разработки новых, более эффективных комплексных методов лечения повреждений роговицы, которые должны влиять на разные этапы заживления и способствовать восстановлению зрительных функций. Основным консервативным направлением лечения больных с БК является воздействие на этиологический фактор. Благоприятные исходы БК были отмечены с появлением в глазной практике сульфаниламидных препаратов, так как впервые лекарственный препарат вызвал гибель возбудителя непосредственно в очаге гнойного поражения ткани роговицы. Современные сульфаниламиды, применяемые в офтальмологии энтерально и парентерально, относятся к препаратам дополнительной этиотропной терапии, а в случае местного применения – к антисептическим средствам [11].

Новая эра в лечении тяжелых БК наступила с появлением антибиотиков. Основная цель антибактериальной терапии в случаях гнойного процесса роговой оболочки – быстрое прекращение прогрессирования воспалительного процесса и достижение максимальной прозрачности ткани роговицы, что является залогом успешных анатомических и функциональных результатов. К середине 80-х годов ХХ века в офтальмологической практике применялось более 30 различных антибиотиков из групп тетрациклина, макролидов, пенициллина, левомицетина, аминогликозидов и цефалоспоринов. В случаях инфекционного поражения роговицы преимущество отдавалось следующим препаратам: неомицин, линкомицин, тетрациклин и гентамицин. Но большинство антибиотиков и сульфаниламидов замедляют регенерацию роговицы и токсично действуют на ткани глаза. Также очень важна замена некоторых давно применяющихся антибактериальных препаратов новыми, к которым пока еще редко встречается резистентность [12, 13].

Проблема развития устойчивости микроорганизмов к применяемым антибактериальным средствам привела к поиску новых препаратов с широким спектром действия и активностью в отношении антибиотикорезистентных форм бактерий, к разработке и внедрению методов и схем лечения БК в зависимости от вида возбудителя и тяжести поражения роговой оболочки глаза. Так, при грамотрицательной флоре рекомендовали частые инстилляции свежеизготовленного раствора тобрамицина или гентамицина с полимиксином, глазные лекарственные пленки с канамицином на ночь. При тяжелом поражении роговицы применяли тобрамицин или гентамицин подконъюнктивально с 1–2 инъекциями дексаметазона в острый период. В случае грамположительной флоры отдавалось предпочтение частой инстилляции 10 % раствора сульфапиридазина, а на этапе выздоровления добавляли 0,05 % раствор дексаметазона или софрадекс. Если гнойный очаг не имел тенденции к разрешению, то добавляли подконъюнктивально гентамицин, тобрамицин или амикацин. Возможно назначение цефазолина, ванкомицина в каплях, под конъюнктиву и внутримышечно, а на ночь – введение в конъюнктивальный мешок пленки сульфапиридазина или мази бивацина (неомицин + бицитрацин). Исследования последних лет направлены на расширение перечня эффективных лекарственных средств и улучшение лекарственных форм, используемых для лечения БК. Важным направлением стало внедрение в офтальмологическую практику фторхинолонов. Эти препараты хорошо проявили себя в лечении кератитов, вызванных грамотрицательной флорой, из которых 17,8 % были слабо чувствительными, а 3,4 % – нечувствительными к аминогликозидам (гентамицин, тобрамицин) и полимиксинам (полимиксин В и Е). В этих случаях местно эффективны фторхинолоны. В тяжелых случаях фторхинолоны могут сочетаться с аминогликозидами. Все шире в глазную практику внедряются цефалоспорины. При сочетании гнойного воспаления роговицы с гипопионом, наряду с традиционной противовоспалительной терапией, положительный эффект оказывает введение ципринола (ципрофлоксацина). Были попытки внутриглазного введения цефтазидима, что позволило бы отказаться от аминогликозидов. Многообещающим является применение тиенама – первого препарата нового класса бета-лактамных антибиотиков карбапенемов, обладающих самой широкой активностью, в том числе и против полирезистентных штаммов [14, 15, 16, 17].

В офтальмологической практике пути введения антибиотиков очень разнообразны, что позволяет в каждом конкретном случае выбрать рациональный метод применения, который бы обеспечивал терапевтическую концентрацию препарата в очаге инфекции. Их условно принято разделять на две группы: 1) общую антибиотикотерапию – перорально, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально; 2) местную – эпибульбарно, парабульбарно, интрабульбарно, ретробульбарно. Выбор метода введения антибиотика находится в тесной связи с характером патологического процесса, степенью его распространенности и локализацией. При общей антибиотикотерапии лишь незначительное количество препарата попадает в ткани глаза, поэтому при БК этот метод применяется только в тяжелых случаях и требует правильного выбора дозы и ритма введения, обеспечивающих достаточно высокую концентрацию препарата в очаге. Местное применение антибиотиков при глазных заболеваниях имеет большое значение, так как обеспечивает значительное накопление препарата в тканях глаза. Капли, мази, суспензии находят широкое применение в лечении патологии переднего отрезка глаза, а концентрация лекарственного вещества в них зависит от его токсичности и способности проникать в ткани глаза. Увеличение дозы и длительность воздействия может дать временное пломбирование слезных канальцев коллагеновыми пломбами [18]. Кроме того, глазные суспензии и мази дают возможность применения тех антибиотиков, которые легко разрушаются в водном растворе. Применение антибиотиков и сульфаниламидных препаратов стало поворотным этапом в лечении инфекционных кератитов бактериального происхождения. Однако тяжесть их течения и последующие устойчивые нарушения зрения приводят к необходимости продолжать исследования и поиск методов профилактики при повреждениях роговицы и лечения БК [19].

Основными задачами лечения поражений роговицы всегда были ликвидация бактериальной инфекции и стимулирование репаративных процессов в структурах роговой оболочки. В последние десятилетия в лечении гнойных язв роговицы все чаще стали использовать антипротеазную терапию. На основании того, что трипсиноподобные ферменты, действуя вместе с коллагеназами, разрушают белковый остов роговицы – коллаген, в схему лечения БК и гнойных язв роговой оболочки рекомендуется включение ингибиторов протеолитических ферментов, таких как контрикал, папаин, гордокс и их аналогов. Перспективным методом снижения концентрации биологически активных веществ – эндо- и экзотоксинов, микробных и тканевых агентов и других в организме в целом и в гнойной ране в частности – является углеродная детоксикация [9].

В настоящее время в медицине широко применяются биопрепараты на основе живых микробных культур для коррекции микрофлоры и борьбы с вирусными и бактериальными инфекциями – пробиотики. Активно используются в терапии кератитов и гнойных язв роговицы также кортикостероиды, однако их использование при данной патологии неоднозначно [16, 17].

Таким образом, как показывает анализ литературы, основными препаратами при лечении БК являются антибиотики. Но частое нерациональное и нередко неправильное использование антибактериальных средств привело к появлению резистентных штаммов бактерий. По этой причине остро стоит вопрос об использовании препарата, к которому бы не было резистентности и который бы обладал высокой эффективностью в лечении БК [14, 15, 16, 17].

При определении тактики лечения всегда исходят из состояния глаза больного: если состояние позволяет, то начинают с консервативного лечения. Но далеко не всегда в лечении гнойных кератитов удается достичь эффекта консервативными методами и приходится прибегать к обработке пораженной роговицы с помощью микрохирургической техники. Среди микрохирургических манипуляций при поверхностных кератитах широко распространены диатермососкоб и лазерокоагуляция, в более сложных случаях рассматривают целесообразность пересадки роговой оболочки. Поиски радикальных и в то же время щадящих методов воздействия на патологический очаг в роговице привели к применению при кератитах, в том числе и при язвенных, криотерапии. О положительном влиянии ее на течение гнойного кератита указывают ряд авторов. При выборе метода лечебной кератопластики необходим строгий индивидуальный подход, так как ошибочно выбранный метод хирургического лечения порой приводит к тяжелым необратимым последствиям. Во всех случаях рекомендуется проводить предварительное микробиологическое исследование содержимого конъюнктивальной полости, а иногда и изъятой в ходе операции ткани. Показания к кератопластике строго индивидуальны. Абсолютные показания к кератопластике – наличие дефекта или язвы роговицы, при перфорации либо ее угрозе [20]. Наличие гипопиона не является противопоказанием к операции. Рецидивирующие эрозии, язвы, кератоконус, вторичная эндотелиально-эпителиальная дистрофия роговицы и офтальмогерпес – относительные показания к выполнению лечебной кератопластики. Не менее важным является решение вопроса о виде пересадки роговицы. В большинстве случаев у больных с обширными поражениями роговицы (ее язвы и дефекты, множественные инфильтраты) необходимо проводить послойную пересадку роговицы, которую можно при необходимости повторить [21]. А при тотальном поражении с элементами начинающегося расплавления и гипопионом – поверхностную послойную кератопластику со склеральными язычками по методу Пучковской Н. А. [22]. Несколько обособленно в проблеме хирургического лечения гнойных кератитов стоят методы, связанные с так называемым лечебным биологическим покрытием. Термин «биологическое покрытие» объединяет большое количество биоматериалов, которые широко применяются в качестве покрытия при поражениях роговицы и обладают различными лечебными свойствами. К основным лечебным свойствам относят: обеспечение нормального процесса заживления повреждений роговицы, подавление инфекции в зоне повреждения, очистку пораженной поверхности, стимуляцию регенерации роговицы. Покрытие на искусственной основе применяется в виде гидрогелевых, силиконовых и других лечебных контактных линз. Однако существующие недостатки – увеличение протеолитической активности слезы, гипоксия и отек роговицы, неспособность подавлять инфекцию – значительно ограничивают их использование [23, 24].

Одним из прогрессивных методов лечения является лазерная терапия, которая в последнее время получила в офтальмологии широкое распространение [1, 20, 22]. При воспалительных заболеваниях роговицы все применяемые виды лазеров (рубиновый, аргоновый, гелий-неоновый, ультрафиолетовый) оказывают положительный эффект при коагуляционных параметрах, вызывая термическую инактивацию микроорганизмов, денатурацию и коагуляцию белков. Результатом такого воздействия является стихание воспаления, уплотнение ткани за счет образования рубца и его частичное рассасывание. Наряду с лазерокоагуляцией в лечении больных кератитами также широко начали применять стимулирующую лазерную терапию, при которой для стимуляции биосинтетических процессов и повышения репаративной способности пораженной роговицы используют малые плотности мощности излучения, около 0,1 мВт/см2. Вполне понятно, что все вышеперечисленные методы микрохирургического воздействия на роговую оболочку глаза, вовлеченную в гнойно-воспалительный процесс бактериальной природы, имеют лишь дополнительное значение и результативны только в условиях сочетанного применения с рациональной медикаментозной терапией [25].

В комплексе лечебных мероприятий БК широко применяют методы, цель которых состоит в повышении сопротивляемости тканей к инфекции, которые оказывают бактерицидное, противовоспалительное, рассасывающее, трофическое и обезболивающее действие, ускоряют эпителизацию дефекта роговицы и способствуют более нежному его рубцеванию. В лечении бактериальных поражений роговой оболочки активно применяются баротерапия и ультрафиолетовое облучение крови, ультразвуковые колебания в виде электрофореза и фонофореза антибиотиков, мидриатиков, ферментов и рассасывающих средств, лазерное излучение, электромагнитное поле, магнитофорез. В литературе описан выраженный терапевтический эффект после курса сульфаниламидов с 10 % димексидом. При необходимости борьбы со спайками к антибиотикам следует добавить атропин с адреналином [14, 15, 16, 17]. Электрофорез антибиотиков рекомендуют сочетать в один день с УВЧ- или микроволновой терапией. При показаниях, в целях бактерицидного и противовоспалительного действия, назначают также электрофорез цинка, хинина или экстракта алоэ. Ультразвук, как и другие виды физического воздействия, не оказывает какого-либо специфического воздействия. При облучении глаз проявляются все основные эффекты, присущие биологическому действию ультразвуковых колебаний (механический, тепловой и физико-химический), влияющие на обменные процессы, расстройства которых лежат в основе многих патологических состояний, а также оказывающие анальгезирующее, противовоспалительное, рассасывающее и десенсибилизирующее действие [25].

REFERENCES

1. Maurice DM. The structure and transparency of the cornea. J Physiol. 1997;136:263–274.
2. Reddy M, Sharma S, Rao GN. Corneal ulcer. In: Dutta LC, editor. Modern Ophthalmology. 2nd ed. New Delhi: Jaypee Brothers Medical Publishers; 2000. p. 200−16.
3. Hazlett LD. Role of innate and adaptive immunity in the pathogenesis of keratitis. Ocul. Immunol. Inflamm. 2005;13(2–3):133–138.
4. Kansky DD. [Clinical ophthalmology: a systematic approach]. Moscow: Logosfera; 2006. 744 р. (in Russian).
5. Suzuki T, Kawamura Y, Uno T, et al. Prevalence of Staphylococcus epidermidis strains with biofilm-forming ability in isolates from conjunctiva and facial skin. Am. J. Ophthalmol. 2005;140(5):844–850.
6. Saldan VI, Young AL. [Species composition of microflora in infectious diseases of the anterior part of the eye]. Proceedings of the Scientific-practical Conf. with intern. “New in Ophthalmologyˮ; 2005 May 13; Odessa, Ukraine. Odessa; 2005. p. 35–36. (in Russian).
7. Chandrasekher G, Ma X, Lallier ТЕ, Bazan HE. Delay of corneal epithelial wound healing and induction of keratocyte apoptosis by platelet-activating factor. Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 2000;43(5):1422–1428.
8. Elner VM, Strieter RM, Pavilack MA, et al. Human corneal interleukin-8. IL-1 and TNFinduced gene expression and secretion. Am. J. Pathol. 1991;139:977–988.
9. Shaimova VA. Clinico-etiological features of different types of purulent corneal ulcer course. Herald of Ophthalmology. 2002;1:39–41.
10. Goldman JN, Benedek GB. The relationship between morphology and transparency in the non-swelling corneal stroma of the shark. Invest Ophthalmol. 1997;42(7):1334−1340.
11. Maychuk YF. Algorithm of therapy of bacterial conjunctivitis and keratitis. Directory of the polyclinic. 2005;4:73–76.
12. Callegan MC, Booth MC, Gilmore MS. In vitro pharmacodynamics of ofloxacin and ciprofloxacin against common ocular pathogens. Cornea. 2000;19(4):539–545.
13. Bryant K, Chang T, Chen S, Rosenberg J, Hammond R, McConnell K, et al. Acanthamoeba keratitis − multiple states, 2005–2007. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2007; 56: 532–4.
14. Constantinou M, Daniell M, Snibson GR, et al. Clinical efficacy of moxifloxacin in the treatment of bacterial keratitis: a randomized clinical trial. Ophthalmology. 2007;114:1622–9.
15. Ermis SS, Aktepe OC, Inan UU, Ozturk F, et al. Effect of topical dexamethasone and ciprofloxacin on bacterial flora’of healthy conjunctiva. Eye. 2004;18(3):249–52.
16. Hwang DG. Fluoroquinolone resistance in ophthalmology and the potential role for newer ophthalmic fluoroquinolones. Surg. Ophthalmol. 2004;49(2):79–83.
17. Mino de Kaspar H, Kreutzer TG, Aguirre-Romo I. A prospective randomized study to determine the efficacy of preoperative topical; levofloxacin in reducing: conjunctival bacterial flora. Am. J. Ophthalmol. 2008;145(1):136–42.
18. Lofoco G, Quercioli P, Ciucci F. Fusidic acid’vs ofloxacin prophylaxis before cataract surgery. Eur. J. Ophthalmol. 2005;15(6):718–21.
19. Di Iorio E, Barbaro V, Ruzza A, et al. Isoforms of DeltaNp63 and the migration of ocular limbal cells in human corneal regeneration. Proc. Natl. Acad Sci USA. 2005;102(27):9523–8.
20. Jan AV, Novikov SA, Doubaysi IN. [Operation of pancorneal coagulation in the treatment of endothelial-epithelial dystrophy of the cornea: long-term results and development prospects]. Proceedings of the 8th Congress of ophthalmologists of Russia; 2005 Jun 1−4; Moscow, Russia. Moscow; 2005. p. 488–489. (in Russian).
21. Abshire R, Cockrum P, Crider J. Topical antibacterial therapy for mycobacterial keratitis: potential for surgical profhylaxis and treatment. Clin. Ther. 2004;26(2):191–196.
22. Sudalin AB, Batmanov JE. The use of keratoplasty and conjunctival plastics in the treatment of deep keratitis. Klinich. Ophthalmology. 2003;4(1):1–3.
23. van Dooren BT, Mulder PG, Nieuwendaal CP, Beekhuis WH, Melles GR. Endothelial cell density after deep anterior lamellar keratoplasty (Melles technique). Am. J. Ophthalmol. 2004;37:397–400.
24. Sukhija J, Jain AK. Outcome of therapeutic penetrating keratoplasty in infectious keratitis. Ophthalmic. Surg. Lasers Imaging. 2005;36(4):303–9.
25. Lin PY, Wu CC, Lee SM. Combined phototherapeutic keratectomy and therapeutic contact lens for recurrent erosions in bullous keratopathy. Br. J. Ophthalmol. 2001;85:908–911.

Стаття надійшла в редакцію 19.06.2017 р.

Рецензія на статтю надійшла в редакцію 25.07.2017 р.