https://doi.org/10.30702/Ophthalmology30062021-13.2.47-51/681-07-037
УДК 617.7-007.681-07-037

Cердюк В. М., д-р мед. наук, професор кафедри офтальмології
Майденко К. М., лікар-офтальмолог, аспірант кафедри офтальмології

Дніпровський державний медичний університет, м. Дніпро, Україна
КП «Дніпропетровська обласна клінічна офтальмологічна лікарня», м. Дніпро, Україна

Резюме. Глаукома – поширене захворювання очей, що призводить до порушення зорових функцій, а також сліпоти. Майже 15 % сліпоти у всьому світі пов’язано з глаукомою. Це група хронічних захворювань ока, що характеризуються порушенням відтоку внутрішньоочної рідини, що призводить до збільшення толерантного внутрішньоочного тиску, розвитком оптичної глаукоматозної нейропатії з подальшою атрофією зорового нерва і характерними змінами поля зору. До факторів, пов’язаних з патогенезом глаукоми, належать високий внутрішньоочний тиск (ВОТ), старіння, зниження кровотоку та генетичні фактори. Спадковість є одним з факторів виникнення глаукоми. У розвитку первинної відкритокутової глаукоми відіграють роль генетичні фактори, порушення гідродинаміки ока, метаболічні порушення, нейроваскулярні та імунологічні розлади. Надано огляд літератури, що пов’язаний з первинною відкритокутовою глаукомою. Розглянуто генетичні основи розвитку глаукоми і супутніх до неї синдромів. CYP1B1 є членом сімейства генів цитохрома Р450, що кодують ферменти, які метаболізують і детоксифікують ендогенні й екзогенні молекули, хоча їх активність не обмежується детоксифікацією. Надродина CYP людини містить 57 функціональних генів і 58 псевдогенів. Дві специфічні складові CYP1B1 (екстрадіоли і ретиноєва кислота) можуть сприяти розвитку ока, а саме розвитку переднього сегмента ока.

Ключові слова: первинна відкритокутова глаукома, гени, цитохром Р450, глаукома, CYP450.

Вступ 

Однією з найбільш актуальних і сучасних проблем офтальмології залишається первинна глаукома, незважаючи на значні успіхи сучасних методів консервативного, хірургічного і лазерного лікування. Відкритокутова глаукома є спадковою і однією із найпоширеніших форм захворювання, однак гени, які беруть участь у її розвитку, були недостатньо вивчені [1]. 

Глаукома – група хронічних захворювань ока, що характеризуються порушенням відтоку внутрішньоочної рідини, що призводить до збільшення толерантного венутрішньоочного тиску, розвитком оптичної глаукоматозної нейропатії з подальшою атрофією зорового нерва і характерними змінами поля зору. Спочатку ці ушкодження безболісні і часто важко виявляються, але з часом вони призводять до втрати зору. Глаукома уражує понад 75 млн осіб по всьому світу, і очікується зростання кількості хворих разом зі старінням населення. Відповідно до статистичних даних очікується збільшення кількості хворих на первинну відкритокутову глаукому (ПВКГ) у 2 рази. На частку глаукоми в багатьох розвинених країнах світу припадає до 13–28 % усіх випадків сліпоти. У 2014 році поширеність глаукоми в Україні серед населення віком від 18 років і старше становило 212 516 осіб, або 601,9 на 100 тис. населення [2–5]. 

Мета дослідження – вивчення сучасних генетичних аспектів глаукоми, аналіз деяких генетичних детермінант у розвитку первинної відкритокутової глаукоми. 

Матеріали та методи дослідження 

У статті проаналізовано і представлено результати сучасних досліджень, опублікованих наукових досліджень, медичних публікацій за останні 10 років. 

Результати та їх обговорення 

Глаукома – це мультифакторне захворювання з пороговим ефектом [6]. У розвитку ПВКГ відіграють роль генетичні фактори, порушення гідродинаміки ока, метаболічні порушення, нейроваскулярні та імунологічні розлади [1, 6]. Первинна відкритокутова глаукома вважається нейродегенеративним захворюванням, адже розвиток дегенеративних змін спостерігається не тільки в гангліонарних клітинах сітківки та волокнах зорового нерва, а й у тканинах провідних шляхів зорового аналізатора та корі головного мозку. Також спільним для нейродегенеративних захворювань та ПВКГ є вибіркова загибель нервових клітин певного типу шляхом апоптозу, похилий вік пацієнтів, збільшення захворюваності з віком, генетична детермінованість та тривалий латентний період [1, 5, 6]. Встановлено, що мітохондріальна дисфункція відіграє ключову роль у розвитку нейродегенерації. На сьогодні існує багато доказів і спостережень на користь того, що в основі ініціації та розвитку ПВКГ також лежить мітохондріальна дисфункція та загибель гангліонарних клітин сітківки, що відбувається шляхом апоптозу [1, 6]. 

Прогрес у молекулярній генетиці показав, що ПВКГ може бути зумовлена численними мутаціями генів у різних хромосомних локусах, що підтверджено в багатьох публікаціях і дослідженнях. Вже відомо понад 65 локусів із 76 генів, асоційованих з ПВКГ, що дає змогу краще зрозуміти патогенез глаукоми. Тому проведення генетичних досліджень для визначення нових сприйнятливих локусів до ПВКГ є актуальним завданням сучасної офтальмології.

Такі гени, як myocilin (MYOC), optineurin (OPTN) і WD repeat domain 36 (WDR36), зв’язані з 10 % випадків ПВКГ. Альтернативна назва гена міоциліну – TIGR (gene trabecular meshwork-induced glucocorticoid response protein). Ген MYOC розміщений на довгому плечі 1-ї хромосоми (локус 1q24.3-q25.2), виявлений уперше Stone E. M. у 1997 році. Ідентифіковано понад 70 мутацій MYOC. Експресія MYOC виявлена в багатьох структурах очного яблука. Досліди підтверджують, що сукупність мутацій у гетерозиготному стані в двох генах, СYP1B1 і MYOC, призводить до виникнення глаукоми з більш злоякісним прогресуванням та ранньою маніфестацією [6, 7]. 

Ген СYP1B1 є членом суперсімейства СYP450, що містить 58, ймовірно, функціональних генів у людському геномі. Людський ген СYP1B1 містить три екзони і два інтрони та продукує мРНК. Ген СYP1B1 кодує 543-амінокислотний білок цитохром Р4501В1. СYP1B1 був першим геном у суперсімействі генів СYP450, в якому були виявлені мутації, що призводять до дефектів розвитку. Цитохром Р4501В1 – «фермент, який метаболізує лікарські речовини», що належить до мультигенної сім’ї мономерних монооксигеназ. Не менше значення СYP1B1 проявляється в метаболізмі стероїдів, арахідонової кислоти, вітаміну А, мелатоніну. Нині описано основні чотири внутрішньогенних поліморфізми (R48G, A119S, V432L, N453S) СYP1B1, що регулюють нормальну ферментативну діяльність білка. Ідентифіковано 82 мутації гена СYP1B1 у пацієнтів з первинною вродженою і відкритокутовою глаукомою, а також аномаліями Рігера і Петерса. Серед зазначених мутацій відзначають 46 міссенс-мутацій, 10 нонсенс-мутацій, 16 делецій і 8 інсерцій, або дуплікацій, 2 мовчазні мутації [2, 6, 7]. 

Білок оптиневрин (ген OPTN) є частиною білкового комплексу, що регулює транспорт і екзоцитоз, відіграє важливу роль у механізмі апоптозу, виступає як компонент TNF-α сигнального шляху. Серед його поліморфізму Thr34Thr, Glul63Glu і 553-5С [7, 8, 10]. 

Unal М. et al. досліджували генетичні поліморфізми глутатіон-S-трансферази (GSTM1, GSTT1) у населення Турції і виявили, що прояви глаукоми проявляються частіше за наявності цих трансфераз [11]. 

Daugherty C. L. et al. вивчили роль поліморфізмів гена, що кодує білок p53: rs1042522 (Arg72Pro), rs17878362 (16 п. н. Ins/Del) і rs1800371 (Pro47Ser) [12]. 

Gharahkhani P. et al. опублікували масштабне дослідження, в якому взяли участь близько 35 тис. осіб, які є носіями ПВКГ, та група контролю, до якої увійшло 350 тис. осіб. Проаналізувавши стан очей добровольців, спеціалісти виявили 127 ділянок ДНК, варіації яких зменшували або збільшували ризик розвитку ПВКГ, серед них 83 вже відомі вченим, а 44 були відкриті вперше. Значущими на загальногеномному рівні в комбінованому метааналізі походження відзначено три локуси, два з яких раніше не були ідентифіковані (OVOL2 та MICAL3), а про один раніше повідомлялося (EGLN3/SPTSSA). Також виявлено перші локуси ризику виникнення ПВКГ у статевій хромосомі, а саме чотири локуси ризику MXRA5-PRKX, GPM6B, NDP-EFHC2, TDGF1P3-CHRDL1, що розміщені в Х-хромосомі. Виявлено зв’язок гена людського лейкоцитарного антигену (HLA) (HLA-G/HLA-H) з ПВКГ, раніше були представлені роботи з HLA-DR асоціацій з ПКГ [3, 9]. 

Висновки 

Подальша діагностика і дослідження генетичних варіацій допоможе створювати повноцінні ліки від ПВКГ, що змогли б повністю виліковувати її, а не усувати лише частину симптомів. Упродовж тривалого часу вивчаються генетичні аспекти ПВКГ, але більшість робіт зроблено за кордоном, що потребує проведення генетичних досліджень у різних популяціях в Україні. Результати аналізів генетичних варіацій можуть бути використані при формуванні груп підвищеного ризику з метою вжиття своєчасних профілактичних заходів, спрямованих на зниження частоти первинної відкритокутової глаукоми, зменшення рівня інвалідизації хворих серед населення України. 

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 

1. Egorov EA, editor. Glaukoma [Glaucoma]. Moscow: GEOTAR Media; 2013. Russian.
2. Lobov SL, Khasanova RR, Zagidullina AS, Zaydullin IS, Dzhemileva LU, Khusnutdinova EK. [Analysis mutations CYP1B1 gene in patients of hereditary forms of glaucoma]. Medical Genetics. 2017;16(6):29-35. Russian.
3. Gharahkhani P, Jorgenson E, Hysi P, Khawaja AP, Pendergrass S, Han X, et al. Genomewide meta-analysis identifies 127 open-angle glaucoma loci with consistent effect across ancestries. Nat Commun. 2021 Feb 24;12(1):1258. https://doi.org/10.1038/s41467-020-20851-4.
4. Oftalmolohichna dopomoha v Ukraini za 2005-2014 roky: Analitychno-statystychnyi dovidnyk [Ophthalmic care in Ukraine for 2005-2014 years: Analytical and statistical guide]. Kyiv; 2015. Ukrainian.
5. Alifanova TA. Klinicheskie aspekty invalidnosti vsledstvie glaukomy i ee proflaktiki [Clinical aspects of disability due to glaucoma and prevention]. In: Rykov SO, editor. Novitnia oftalmokhirurhiia ta suchasni mozhlyvosti diahnostyky i likuvannia ochnoi patolohii [The latest ophthalmic surgery and modern possibilities of diagnostics and treatment of ocular pathology]: Proceedings of the Anniversary scientific and practical conference with the participation of international experts; 2013 Now 20-21; Kyiv, Ukraine. Kyiv; 2013. p. 39. Russian.
6. Nesterov AP. [Glaucoma]. 2nd ed., revised. Moscow: MIA; 2008. Russian.
7. Petrov SYu, Fokina ND, Sherstneva LV, Vostrukhin SV, Safonova DM. [Primary glaucoma etiology: current theories and researches]. Oftalmologičeskie vedomosti. 2015; VIII(2):47-56. Russian.
8. Kirilenko MYu, Churnosov MI. [Genetic studies of primary open-angle glaucoma]. Tambov University Reports. Series Natural and Technical Sciences. 2014;19(4):1140-1142. Russian.
9. Salata PM. [Features of HLA-DR-associations with primary open-angle glaucoma]. Ukrainskyi naukovo-medychnyi molodizhnyi zhurnal. 2010;2(56):30-32. Ukrainian.
10. Astakhov YuS, Rakhmanov VV. [Heredity and glaucoma]. Oftalmologičeskie vedomosti. 2012;4:51-57. Russian.
11. Unal M, Güven M, Devranoğlu K, Ozaydin A, Batar B, Tamçelik N, Görgün EE, Uçar D, Sarici A. Glutathione S transferase M1 and T1 genetic polymorphisms are related to the risk of primary open-angle glaucoma: a study in a Turkish population. Br J Ophthalmol. 2007 Apr;91(4):527-30. https://doi.org/10.1136/bjo.2006.102418.
12. Daugherty CL, Curtis H, Realini T, Charlton JF, Zareparsi S. Primary open angle glaucoma in a Caucasian population is associated with the p53 codon 72 polymorphism. Mol Vis. 2009 Sep 22;15:1939-44.

Стаття надійшла в редакцію 31.03.2021 р. Рецензія на статтю надійшла в редакцію 16.04.2021 р.