https://doi.org/10.30702/Ophthalmology28122021-15.4.41-51/17-085.8
УДК 617.713-007.17-085.85

Шаргородська І. В.*, д-р мед. наук, професор кафедри офтальмології, https://orcid.org/0000-0001-8958-1849
Сас О. С., аспірант кафедри офтальмології, https://orcid.org/0000-0002-7056-0877

Національний університет охорони здоров’я України імені П. Л. Шупика, м. Київ, Україна
*E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

Резюме. Дегенеративно-дистрофічні зміни рогівки (Н 16.2; Н 18.3–18.5) вражають мільйони людей у всьому світі і є поширеними офтальмологічними захворюваннями. У США у віці після 50 років на цю патологію страждає близько 2 млн пацієнтів. Оцінка поширеності коливається у відсотковому діапазоні приблизно від 10 до 30 % усього населення. Аналогічна динаміка відстежується і в Україні.

У патогенезі розвитку дегенеративно-дистрофічних змін рогівки лежить дефект Fas-опосередкованого апоптозу, що робить можливим проникнення CD4+ T-лімфоцитів в екзокринну тканину з її подальшим пошкодженням. Однак в основі розвитку дистрофії рогівки лежить не тільки запальний механізм. До виникнення різних форм дистрофії також призводять дефект у трансмембранні та секреторні експресії муцину, порушення нервової стимуляції процесу сльозопродукції, дисфункція мейбомієвих залоз. Безперечно, існує значна кількість несприятливих факторів, таких як вплив навколишнього середовища й анатомічні особливості, наявність ендокринних, запальних, аутоімунних захворювань і використання контактних лінз, вживання лікарських засобів чи офтальмологічна хірургія.

У результаті дегенеративно-дистрофічних змін рогівки ока можуть виникнути незворотні і тяжкі наслідки. Через хронічне виникнення епітеліальних дефектів рогівки формується рогівковий панус і сквамозна метаплазія, що призводять до сліпоти. На жаль, існує лише симптоматичне лікування, що може зменшити страждання пацієнтів, але не позбавити від проблеми. На сьогодні актуальним питанням офтальмології залишається пошук нових методів лікування, одним з яких є вивчення можливих шляхів застосування оксигенотерапії.

Ключові слова: дегенерація рогівки, дистрофія рогівки, оксигенотерапія, кисень, оксидативний, міксидативний стрес, гіпероксичний, гіперкапнічний драйв.

---

Вступ

Дегенеративно-дистрофічні захворювання рогової оболонки ока – це багатофакторні захворювання поверхні ока, що характеризуються втратою гомеостазу сльозової плівки та супроводжуються симптомами зору, в яких нестійкість сльозової плівки і гіперосмолярність, запалення і пошкодження очної поверхні та порушення нейросенсорних аномалій відіграють етіологічні ролі. Захворювання через зниження гостроти зору, нав’язливі неприємні відчуття можуть змінювати повсякденну активність та значно впливати на якість життя [19]. 

У фізіологічних умовах нормально функціонуючий сльозовий апарат виділяє сльозу – зволожуючу рідину певного якісного складу – в кількості, достатній для створення стабільної плівки, що складається із зовнішнього ліпідного, середнього водного і внутрішнього муцинового шарів. Зміна складу хоча б одного з них призводить до збою роботи всієї системи в цілому. Але, на жаль, до розвитку дегенеративно-дистрофічних змін рогівки призводить не тільки нестабільність чи якісна неповноцінність сльози. Поверхня ока є функціонально важливою інтегративною одиницею, що анатомічно складається з 7 основних інтерактивних та взаємозалежних компонентів, а саме із сльозової плівки, слізного та допоміжного слізного апаратів, носо-слізної дренажної системи, повік, бульбарної та тарзальної частин кон’юнктиви, а також V і VII черепних нервів [18]. Порушення хоча б в одній ланці спричинює виникнення спочатку неприємних симптомів: нав’язливого відчуття штучного тіла, погіршення гостроти зору, виникнення гіперемії, слизових виділень, подразнення та інтенсивної сльозотечі, світлобоязні, а потім до незворотних наслідків, що призводять до інвалідності та сліпоти. 

Дегенеративно-дистрофічні зміни рогівки (Н 16.2; Н 18.3–18.5) вражають мільйони людей у всьому світі і є поширеними офтальмологічними захворюваннями [13]. У США у віці після 50 років на цю патологію страждає близько 2 млн пацієнтів. Оцінка поширеності коливається у відсотковому діапазоні приблизно від 10 до 30 % усього населення. Аналогічна динаміка відстежується і в Україні [2]. Дані щодо расової та етнічної схильності обмежені, але частота вища в іспаномовного населення та в азіатських країнах [23]. 

У патогенезі розвитку дегенеративно-дистрофічних змін рогівки лежить дефект Fas-опосередкованого апоптозу, що робить можливим проникнення CD4+ T-лімфоцитів в екзокринну тканину з її подальшим пошкодженням [19]. Однак в основі розвитку дистрофії рогівки лежить не тільки запальний механізм. До розвитку різних форм дистрофії також призводять дефект у трансмембранні та секреторні експресії муцину, порушення нервової стимуляції процесу сльозопродукції, дисфункція мейбомієвих залоз. Безперечно, існує значна кількість несприятливих факторів, таких як вплив навколишнього середовища й анатомічні особливості, наявність ендокринних, запальних, аутоімунних захворювань і використання контактних лінз, вживання лікарських засобів чи офтальмологічна хірургія [17]. 

У результаті дегенеративно-дистрофічних змін рогівки ока можуть виникнути незворотні і тяжкі наслідки. Через хронічне виникнення епітеліальних дефектів рогівки формується рогівковий панус і сквамозна метаплазія, що призводить до сліпоти. На жаль, існує лише симптоматичне лікування, що може зменшити страждання пацієнтів, але не позбавити від проблеми. На сьогодні актуальним питанням офтальмології залишається пошук нових методів лікування, одним з яких є вивчення можливих шляхів застосування оксигенотерапії.

У поясненні патогенезу дегенеративно-дистрофічних змін рогівки ока існує велика кількість гіпотез виникнення цього захворювання, серед яких неспроможність антиоксидантних механізмів організму, що призводить до розвитку оксидативного стресу в зв’язку з підвищеним виробленням вільних радикалів, які справляють руйнівну дію на різні органи, в тому числі і рогівку ока [20]. 

Ряд авторів відносять дегенеративно-дистрофічні зміни рогівки ока до вільнорадикальних захворювань, пояснюючи це тим, що на тлі порушення антиоксидантної системи організму ішемічне, травматичне, токсичне ушкодження або інші чинники призводять до різкого спазму судин, активуючи ланцюг окиснювальних реакцій. Останні руйнують клітинні мембрани, веретеноподібні клітини, які є попередниками судинного русла [27]. 

Таким чином, важливим моментом у патогенезі дистрофії рогівки є розвиток оксидативного стресу, пов’язаного з підвищеним виробленням вільних радикалів, що справляють руйнівну дію на різні органи, в тому числі рогівку та сітківку ока. Незважаючи на проведені клініко-експериментальні дослідження з вивчення дегенеративно-дистрофічних змін рогівки, пошук найбільш оптимальних критеріїв прогнозування розвитку і діагностики цієї офтальмопатології залишається актуальним. 

Перспективним напрямом на сьогодні є можливість застосування оксигенотерапії при дегенеративно-дистрофічних змінах тканин переднього відрізка ока і зокрема рогівки. Інноваційним у цьому напрямі є можливість застосування устаткування, що дає змогу отримати воду, насичену газом (киснем або воднем) у визначених концентраціях. 

Деякі експериментально-клінічні дослідження свідчать, що судини очей мають ауторегуляцію, подібну судинам мозку. Біохімічна ауторегуляція забезпечується двома драйвами: кисневим – гіпероксичним і гіперкапнічним, керованим двоокисом вуглецю (СО₂) [24]. 

Гіпероксичний драйв, охороняючи тканини від надмірного надходження кисню, звужує артеріоли, обмежуючи приплив крові і регулюючи постійний рівень кисню в тканинах, а гіперкапнічний драйв розширює артеріоли і полегшує надходження крові до тканин, сприяючи вимиванню СО₂ з тканин, підвищенню дисоціації оксигемоглобіну і засвоєнню кисню тканинами [24]. 

Однак досі невирішеним науково-прикладним завданням сучасної офтальмологічної науки є вивчення впливу оксигенотерапії на дистрофічні захворювання рогівки та функціональний стан зорово-нервового апарата. Істотний клінічний інтерес також має оцінювання впливу оксигенотерапії при інвалідизуючих офтальмологічних захворюваннях, до яких належать епітеліально-ендотеліальна дистрофія рогівки, герпетичний і метагерпетичний кератит, нейротрофічний кератит (при цукровому діабеті та глаукомі), нейропаралітичний кератит. 

Пошук і дослідження нових методів лікування хворих з дистрофічними захворюваннями рогівки є актуальним, оскільки несвоєчасне та неефективне лікування може мати значні негативні наслідки для індивідуального та громадського здоров’я. Все це зумовило актуальність проведення досліджень і визначило мету і завдання цієї дисертаційної роботи.

Мета дослідження – підвищити ефективність лікування пацієнтів із дегенерацією рогівки шляхом застосування оксигенотерапії на підставі корекції оксидативного стресу та мітохондріальної дисфункції.

Матеріали та методи дослідження

Під нашим спостереженням перебувало 80 пацієнтів (160 очей) з епітеліально-ендотеліальною дистрофією рогівки, герпетичним і метагерпетичним кератитом, нейротрофічним кератитом (при цукровому діабеті та глаукомі), нейропаралітичним кератитом (при лагофтальмі), які утворювали 4 основні групи спостереження. Чоловіків було 44, жінок – 36. Вік пацієнтів становив 31–69 років. Для досліджень використовували пристрій, який дозволяє отримати новий рівень якості насичення рідини газом. Досліджували різні режими терапії: тривалість, щільність, концентрацію тощо. 

У цьому досліджені були залучені клініко-лабораторні та інструментальні методи обстеження хворих з дегенеративними захворюваннями рогової оболонки ока. Загальний огляд і біомікроскопічне дослідження захисного апарату, переднього та заднього відрізків ока виконували за допомогою щілинної лампи (Haag-Streit BQ 900, Swiss) та лінзи для біомікроскопії (Super Pupil XL, Volk Optical, USA). Визначення максимальної гостроти зору з корекцією проводили за допомогою автоматизованого робочого місця (Haag-Streit, Swiss) з використанням авторефкератометра (ARK-1000 OPD-Scan II, Nidek, Japan), комп’ютеризованого фороптера (Refractor RT-5100, Nidek, Japan) та проектора оптичних знаків (CP-770, Nidek, Japan); вимірювання внутрішньоочного тиску – за допомогою безконтактного пневмотонометра (NT-530, Nidek, Japan). Вимірювання центральної товщини рогівки, центральної товщини сітківки та центрального об’єму сітківки виконували за допомогою оптичного когерентного томографа (Optovue RTVue, Optovue, USA), використовуючи протокол Cross-Line і EMM5 в режимі Cross Line. Проводили ультразвукову біометрію, ангіо-оптичну когерентну томографію, кератотопографію, гейдельберзьку ретинотомографію, периметрію (Hamphrey), вимірювали зорові викликані потенціали. 

Результати дослідження та їх обговорення

Уперше встановлено роль компонентів системи оксидативного та міксидативного стресу у розвитку дегенеративно-дистрофічних захворювань рогівки. Отримані нові наукові знання щодо значення компонентів системи оксидативного та міксидативного стресу в механізмах розвитку судинних пошкоджень при дегенерації рогівки та встановлена залежність виявлених порушень від вмісту супероксидного радикалу, гідроксильного радикалу, дієнових кон’югатів та малонового діальдегіду, що зможе відкрити принципово нові можливості в діагностиці, профілактиці та лікуванні цієї патології. 

Результатом виникнення гіпоксичного стану тканин переднього відрізка ока є вивільнення судинних факторів росту: ендотеліального фактора росту судин, фактора росту фібробластів і інсуліноподібного фактора росту, які активують проліферацію ендотелію судин і розвиток патологічної неоваскуляризації [21]. 

Загальновідомо про потреби в енергії та кисні організму людини, особливо під час фізичного, емоційного та інших навантажень, до яких також відносять стани хвороби. Найбільш значні потреби в енергії та кисні мають клітини центральної нервової системи, зокрема клітини зорового аналізатора. При стресі відбувається триразове збільшення насосної функції серця, зростання роботи міокарда і його потреб у забезпеченні киснем. Останнє свідчить про активацію основного продуцента енергії в серцевому м’язі – мітохондрій, які становлять до 30 % його маси і забезпечують надходження більш ніж 95 % потрібного аденозинтрифосфату (АТФ). 

Синтез АТФ у мітохондріях відбувається за рахунок окисного фосфорилювання, наслідком якого крім АТФ є продукція активних форм кисню: супероксидного радикалу (О_2^-), гідроксильного радикалу (ОН) та стабільного метаболіту перекису водню (H₂O₂), які інактивуються ферментами антиоксидантної системи – супероксиддисмутазою, каталозою, глютатіонпероксидазою і пероксиредоксином, що наявні в мітохондріях. Недостатність антиоксидантної системи призводить до надмірної продукції активних форм кисню, які разом з активними формами азоту, такими як пероксинітрит (ONOO^-), окиснюють біомолекули (дезоксирибонуклеїнова кислота, білки, ліпіди) і спричинюють розвиток клітинної дисфункції та її загибель. Про те, що ці процеси є актуальними і для тканин ока, особливо сітківки, свідчать результати низки робіт, де показано, що тривалий катехоламіновий вплив і збільшення внутрішньоочного тиску призводять до збільшення структурно пошкоджених мітохондрій, їх набряку, посиленої продукції активних форм кисню і продуктів перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) у тканинах сітківки ока [2]. 

Рогівка, будучи нервовою тканиною і постійно піддаючись дії світла і кисню, високочутлива до гіпоксичних станів, які можуть призвести до надмірної активації вільнорадикального окиснення і розвитку оксидативного стресу [21, 27]. Найбільш важливою причиною в розвитку дистрофії рогівки вважається цитотоксичність кисню, дія якого може виникнути при штучній вентиляції легенів і оксигенотерапії, що проводиться у реанімаційних відділеннях. Відомо, що ще Garner A. і Ashton N. в 1971 році вперше вказали на роль кисню в розвитку вазооблітерації в сітківці. Подальші дослідження встановили, що під час проведення респіраторної підтримки найбільш згубний вплив чинять коливання рівня сатурації гемоглобіну крові киснем [1]. При цьому різкі зміни парціального тиску кисню у вдихуваному повітрі можуть призводити до розвитку гіпо- або гіпероксії в тканинах і органах, в тому числі в сітчастій оболонці та тканинах переднього відрізка ока, що зумовлює каскад патологічних змін [11]. 

Крім того, є дані про роль гіпоксії в зниженні активності ферментів, які контролюють формування вільних радикалів і утилізують продукти перекисного окиснення [8]. 

В експериментальних і клінічних дослідженнях Saugstad виявив згубний вплив вільних радикалів на організм передчасно народжених немовлят і розвиток у них таких «кисень-радикальних захворювань новонароджених» (oxygen radical disease of the newborn), як ретинопатія недоношених, бронхолегенева дисплазія, некротизуючий ентероколіт, внутрішньошлуночкові крововиливи і перивентрикулярні лейкомаляції [12]. 

Найбільш поширеними в організмі вільними радикалами є активні форми кисню, перекис водню, галогени, оксиди азоту, перекисні радикали жирних кислот тощо. У ролі інгібіторів окиснення виступають антиоксиданти або антиокиснювачі ферментативної та неферментативної природи, серед них найбільш поширені супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидаза, глутатіонпероксидаза і трансфераза. У сукупності всі ці сполуки утворюють антиоксидантний захист організму. 

Ряд експериментальних робіт виявили гальмування ангіогенезу, розвитку патологічної неоваскуляризації і проліферації в сітківці шляхом зміни концентрації кисню з гіпер- на гіпоксію [3]. Було вивчено вплив високої концентрації кисню у вдихуваному повітрі (70–80 %) експериментальних новонароджених тварин (морських свинок) на осмотичну резистентність еритроцитів – клітин, що беруть участь у газообміні органів, а також вивчена активність ферментів антиоксидантного захисту крові (глутатіонпероксидази, глутатіонредуктази, супероксиддисмутази, каталази і глюкозо-6-фосфат дегідрогенази). Було встановлено, що у новонароджених тварин у разі тривалої гіпероксії протягом 14 діб знижується осмотична резистентність еритроцитів і активність антиоксидантних ферментів. Це, на думку авторів [4], підтверджує зв’язок розвитку оксидативного стресу з порушенням функції клітин організму, зокрема еритроцитів. Збільшення оксидативного стресу, неоваскуляризації рогівки та сітківки в експерименті у мишей настає за відсутності ферменту глутатіонпероксидази, який відіграє важливу роль у захисті тканин від окиснення. 

Клінічні роботи [25] в цьому напрямі, використовуючи сучасні методики дослідження, підтвердили ефект вазоконстрикції ретинальних судин при вдиханні 100 % кисню протягом 5–10 хвилин [26]. У разі вдихання чистого кисню у великій кількості виводиться СО₂, розвивається гіпокапнія, яка різко погіршує дисоціацію оксигемоглобіну і перехід О₂ з крові в тканини. 

Підвищення експресії ферменту аргінази, що каталізує розщеплення амінокислоти аргініну на орнітин і сечовину у фоторецепторах сітчастої оболонки призводить до пошкодження нейронів в ішемізованій сітківці за рахунок утворення продуктів окиснення [22]. 

У дослідженнях, проведених Gitto et al. [16], показано, що антиоксидантні властивості має також гормон шишкоподібної залози – мелатонін. Його здатність пригнічувати оксидативний стрес пов’язана з активацією ферментів антиоксидантного захисту, в тому числі глутатіонпероксидази і глутатіонредуктази. Катаргіною Л. А. із співавт. [3] було вивчено вплив екзогенного мелатоніну на стан гематоретинального бар’єру і окиснювальний статус склоподібного тіла щурят. При цьому було встановлено, що мелатонін у разі щоденного інтраперитонеального введення в організм тварин сприяє стабілізації гематоретинального бар’єру й оксидативного стресу за рахунок його антиангіогенних і антиоксидантних властивостей.

Інші клінічні дослідження різних вчених показали, що у передчасно народжених дітей, які зазнали інтенсивної терапії з моменту народження, є недостатній вміст в організмі таких амінокислот, як глутамін, що входить до складу антиоксиданту – глутатіону, і аргінін. У недоношених немовлят розвиток активної ретинопатії недоношених супроводжується високими показниками ПОЛ і низькою антиоксидантною активністю (АОА) сироватки крові, дисбаланс яких (ПОЛ/АОА) сприяє прогресуванню захворювання до важких термінальних стадій [6]. 

Є також дані про визначення методом імуноферментного аналізу в сироватці крові тканиноспецифічних антитіл класу IgG і IgM до S-антигену сітківки, що є показником аутоімунних реакцій організму і, можливо, одним з патогенетичних чинників виникнення неоваскуляризації тканин сітківки [7]. 

Dizdar et al. [9] виявили у пацієнтів з дегенеративно-дистрофічними захворюваннями рогівки та сітківки особливо низькі значення антиоксидантної активності сироватки крові на тлі збільшення ПОЛ, окиснення протеїнів і зниження концентрації вітамінів А, Е, С. При вивченні вмісту супероксиддисмутази і каталази в сироватці крові було встановлено, що їх значення були знижені, і згодом у цих пацієнтів розвивалися неоваскуляризація сітківки [5]. 

Дослідження ферментів антиоксидантного захисту в динаміці спостереження, проведених різними авторами [15], показали, що вміст малонового діальдегіду, одного з продуктів ПОЛ, значно збільшується у пацієнтів, схильних до розвитку дегенеративно-дистрофічних змін тканин ока. Крім того, наявність оксидативного стресу у цих пацієнтів корелювало з розвитком і прогресуванням неоваскуляризації. 

До складу багатьох ферментів входять різні мікроелементи, які підвищують їх активність і відіграють важливу роль в обмінних функціях організму. Окремими дослідниками визначені в крові пацієнтів з дистрофічними захворюваннями рогівки низькі значення мікроелементів – Cu, Zn та ін. Проте їх впливу на діяльність супероксиддисмутази, глутатіонпероксидази і каталази виявлено не було. 

Серед неферментативних антиоксидантів важлива роль в організмі відводиться вітамінам (Е, С, А, К, РР, В₆), флавоноїдам, каротиноїдам. Так, нестача вітаміну Е може стати однією з причин розвитку дистрофії рогівки. В основі цих проявів лежать біохімічні порушення, зумовлені випадінням специфічних функцій цього вітаміну в організмі, зокрема посилення перекисного окиснення мембранних ліпідів, що призводить до пошкодження клітинних і субклітинних мембран. Ще в 1985–1986 рр. було опубліковано повідомлення про позитивні результати лікування дистрофії рогівки вітаміном Е [14]. 

Велику увагу вчені на сучасному етапі приділяють генетичним аспектам патогенезу дистрофій рогівки. Ведеться пошук генів, відповідальних за оксидативний стрес. За літературними даними, антиоксидантною функцією володіє також жовчний пігмент – білірубін. На думку одних авторів, високий показник білірубіну в крові ускладнює перебіг дистрофії, навпаки, є дані про те, що білірубін у нормальних концентраціях є в організмі антиоксидантом і захищає клітини від ушкодження вільними радикалами. За результатами інших досліджень, розвиток важких форм ретинопатії супроводжується зниженим вмістом білірубіну в крові [10]. 

Поширення О₂ шляхом дифузії невелика, тому важливим є процес кровообігу. Дослідження відзначають, що вдихання чистого кисню скорочує судини сітківки і зменшує об’єм циркулюючої крові в 2 рази. Для механізмів ауторегуляції кровотоку характерна різна індивідуальна чутливість до О₂ і СО₂. Гіпероксія нерідко призводить до різкого погіршення гемодинаміки за рахунок вираженого ангіоспазму, а також до зниження кисневого постачання тканин аж до гіпоксії. Крім того, низка досліджень свідчить, що стрижнем патогенезу дегенеративно-дистрофічних захворювань ока є циркуляторна гіпоксія. 

За даними регресійного аналізу визначені алгоритми діагностики та прогнозування дегенерації рогівки у таких хворих, встановлена та конкретизована роль антиоксидантної системи у розвитку дегенеративно-дистрофічних змін переднього відрізка ока.  

Висновки

Пошук та дослідження нових методів лікування хворих з дегенеративно-дистрофічними захворюваннями рогівки є актуальним, оскільки несвоєчасне та неефективне лікування може мати значні негативні наслідки для індивідуального та громадського здоров’я. Все це зумовило актуальність проведення досліджень і визначило мету і завдання цієї дисертаційної роботи. Однак досі невирішеним науково-прикладним завданням сучасної офтальмологічної науки є вивчення впливу оксигенотерапії на дистрофічні захворювання рогівки та функціональний стан зорово-нервового апарата, що визначило мету та завдання цієї роботи. 

 

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ